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小型工程化治疗传递系统可安全解决小鼠的遗传问题

科学家们说,将遗传物质插入体内以治疗由基因突变引起的疾病是可行的,但是将这些物质安全地运到正确的位置是很棘手的。

科学家今天在《科学进展》杂志上报告说,他们设计的带有脂质的纳米颗粒带有两组蛋白质的制备说明,在动物研究中表明它们有潜力作为两种遗传疾病的疗法。

在一个实验中,含有有效载荷的纳米颗粒促使血友病模型小鼠体内缺少凝血蛋白的产生。在另一项测试中,纳米颗粒的货物降低了一个基因的激活水平,该基因过度活跃时会干扰胆固醇从血流中的清除。

每个纳米粒子都包含适用的信使RNA,该分子将遗传信息转化为功能蛋白。

这项研究的资深作者,俄亥俄州立大学药理学和药理学副教授董益洲说:“我们展示了类脂质纳米材料的两种应用,它们可以有效地运送货物,适当地生物降解并且具有良好的耐受性。”

“通过这项工作,我们降低了潜在的副作用和毒性,并拓宽了治疗范围。这使我们有信心在更大的动物模型中进行研究并在将来进行临床试验。”

这项工作建立在Dong和同事先前开发的用于递送信使RNA的脂质样球形化合物的集合上。这一系列粒子旨在针对涉及肝脏表达基因的疾病。

该团队对这些粒子进行了各种结构变化的实验,在落入使材料最稳定的结构之前,有效地向它们添加了不同类型分子的“尾巴”。这些微小的化合物有很大的工作要做:踏上一条穿越血液的旅程,将分子运送到目标位置,在恰好合适的时间释放理想浓度的信使RNA货物,并安全地降解。

在老鼠身上进行的测试表明,这些颗粒可以做到这一点。

研究人员向正常小鼠和血友病小鼠模型的血流中注入了含有信使RNA的纳米粒子,其中含有使人产生这种蛋白的指令,该蛋白被称为人类因子VIII。这种蛋白质的不足会导致血液凝结,从而导致出血。在12小时内,缺陷小鼠产生了足够的人类VIII因子,可以达到正常活动的90%。对蛋白质缺乏小鼠和正常小鼠的器官进行检查后发现,该治疗未引起器官损伤。

董说:“将其视为一种蛋白质替代疗法可能会有所帮助。”

在第二个实验中,纳米材料装载了两种类型的指令:信使RNA带有DNA碱基编辑者的遗传密码,以及指导RNA来确保编辑发生在肝脏中称为PCSK9的特定基因中。已知数十种增加该基因活性的突变可通过减少胆固醇从血液中的清除而引起高胆固醇。

分析表明,该处理导​​致PCSK9基因中约60%的目标碱基对的预期突变,并确定仅需小剂量即可产生高编辑效果。

Dong赞扬了学术界和行业合作伙伴为推动这项工作所做的贡献。通讯作者包括费城儿童医院的Denise Sabatino和位于波士顿的Beam Therapeutics的Delai Chen,他们分别提供了血友病和DNA碱基编辑方面的专业知识。

Dong和第一作者Zhang Xinfu是俄亥俄州立大学提交的与类脂质纳米颗粒有关的专利申请的发明者。该技术已被许可用于进一步的临床开发。

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