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为什么细胞由质子梯度驱动

为什么几乎所有细胞都通过跨膜泵送质子(氢离子)来“呼吸”?根据分子生物学家莱斯利·奥格尔(Leslie Orgel)的说法,这是继达尔文之后生物学上最违反直觉的想法,并且是唯一可以与海森堡,薛定er和爱因斯坦的概念进行比较的想法(Orgel 1999)。

这个概念是由古怪的英国生物化学家彼得·米切尔(Peter Mitchell)率先提出的(图1),这个概念在二十多年来一直引起争议。这一争议时期被称为“ ox-phos战争”(在“氧化磷酸化 ” 之后,即呼吸中ATP合成的机制)。只有在米切尔(Mitchell)在1978年获得诺贝尔奖之后,战争才结束。

这里有讽刺意味。米切尔(Mitchell)的诺贝尔奖(Nobel)是从事化学工作的,但是他的想法实际上是关于消除化学的。就像遗传密码使信息能够超越化学一样,米切尔的质子梯度也使细胞代谢能够超越化学。

质子梯度的使用不仅可以洞悉生命的发展方式,还可以洞悉其最深的停滞点:复杂的真核(有核)细胞的进化,每40亿年进化一次。

细胞如何呼吸

我们自己的细胞用氧气燃烧食物,并努力保存以ATP(生命的普遍能量货币)形式释放的能量,这一过程称为有氧呼吸。细胞是如何做到的?更重要的是,他们不是吗?

早在1940年代,Efraim Racker才弄清楚了一种机制,在没有氧气的情况下,细胞可以从葡萄糖的分解中收集一点能量,这种途径称为糖酵解。在糖酵解中,磷酸基团直接从糖分子转移到ADP上形成ATP。整个途径是纯化学过程,涉及一个分子与另一个分子的反应,因此遵守化学计量定律;也就是说,您可以平衡方程式。毫不奇怪,Racker和其他人立即尝试将他们的见解转移到数量上更为重要的有氧呼吸过程中,该过程提供了我们80%以上的ATP。

但是有氧呼吸的一个明显问题是它不平衡。每个 消耗的氧分子究竟产生多少ATP ?数量有所不同,但是大约是2.5个ATP分子。算出每个葡萄糖28-38个ATP,这也是一个可变数,而不是整数(Silverstein 2005)。有氧呼吸不是化学计量的,因此实际上不是化学反应。这就是为什么长期寻找高能化学中间体(一种能够将葡萄糖氧化过程中的能量转移成ATP的分子)注定要失败的原因。

Mitchell提出了一种跨膜的质子梯度来代替这种中间体:质子原动力(Mitchell 1961)。它的工作原理很像水力发电大坝。食物氧化所释放的能量(通过一系列步骤)被用来将质子泵过隔膜-大坝-实际上在隔膜的一侧创建了一个质子储存器。质子流过嵌入膜中的惊人的蛋白质涡轮机,为ATP的合成提供了动力,就像水流过机械涡轮机时产生的电能一样。这就解释了为什么呼吸不是化学计量的:从本质上讲,梯度是由渐变组成的。

米切尔是完全错误的一些细节,但他的总体构想是正确的,甚至是革命性的-从字面上革命性的,如,在ATP合酶酶 牯。通过膜涡轮的质子流使ATP合酶的茎旋转,并且由该旋转诱导的构象变化催化ATP合成。这种机制最初是由保罗·博耶(Paul Boyer)提出的,他在力学上长期不认同米切尔(Mitchell),后来被约翰·沃克(John Walker)使用X射线晶体学证明了这一点 。博耶和沃克在1997年获得了诺贝尔奖。

过去二十年的分子生物学成就在2010年达到了高潮,这是由沃克的剑桥同事Leonid Sazanov(埃夫雷莫夫等人, 2010)破译了另一个呼吸系统复合物的晶体结构,该复合物I是巨大的(对于蛋白质而言)复合物I。再次,该结构背叛了该机构-在这种情况下,它不是旋转马达,而是更令人惊讶的是,杠杆机构与蒸汽机的活塞不同(图2)。

然而,在不以任何方式贬低这些杰出成就的情况下,驱使米切尔起初的问题仍然令人惊讶地未得到回答。我们几乎完全了解呼吸是如何工作的。我们对它为何如此工作的了解很少。

质子动力

米切尔(Mitchell)致力于线粒体的研究,因为他可以。他们是一个易于处理的实验模型。但是他从细菌生理学的角度提出了一个问题-细菌如何使其内部与外部保持不同?在整个一生中,Mitchell都从更广泛的意义上了解了详细的呼吸机制:膜蛋白可以在整个膜上形成梯度,而这些梯度又可以增强能量。支持ATP合成的质子梯度只是Mitchell的特例。

他几乎无法想象的是质子的普遍作用。尽管细胞可以产生钠,钾或钙的梯度,但是质子梯度是最重要的。质子不仅在线粒体中而且在细菌和古细菌(原核生物另一个域的成员 ,它们看起来很像细菌,但具有不同的生物化学)中都增强呼吸作用。质子梯度对于所有形式的 光合作用,细菌运动(通过著名的鞭毛马达,类似于ATP合酶的旋转马达)和稳态(许多分子在细胞内外的进出口)都同样重要。直接与质子梯度耦合)甚至不需要质子梯度来生成ATP的发酵罐,也可以利用发酵产生的ATP为质子泵送提供动力,从而维持质子原动力。

简而言之,米切尔(Mitchell)知道质子很重要,但他几乎不可能猜到它有多重要。但是为什么质子呢?美国宇航局帕萨迪纳喷气推进实验室的地球化学家迈克尔·罗素说,因为它们从一开始就在那里。

生命起源中的质子梯度

在过去的二十年中,罗素一直是我们对生命起源的理解中新兴范式转变背后的动力。Russell借鉴了矿石地球化学的背景(许多矿石是由热液喷口系统沉淀的),推测出类似于大西洋中部现代Lost City喷口系统的碱性喷口(图3),是生命的理想孵化器,可提供稳定的氢气,二氧化碳,矿物催化剂的供应,以及迷宫般的相互连接的微孔(类似于细胞的天然隔室,带有膜状膜; Lane 等人, 2010年)。本质上,碱性通风口是在远离平衡状态下运行的电化学反应器。

但是,罗素这一概念的核心在于自然质子梯度。40亿年前,碱性流体冒泡进入了当时本来应该是弱酸性的海洋(CO 2含量比今天高出一千倍,并且CO 2在溶液中形成了碳酸,使海洋变成了弱酸性)。酸度只是质子浓度的一种度量,质子浓度在海洋中比在排放液中高四个数量级(四个pH单位)。这种差异在通气膜上产生了天然质子梯度,其质子梯度与现代电池具有相同的极性(正极性以外)和类似的电化学势(跨膜约200毫伏[mV])。

罗素长期以来一直认为,自然质子梯度在推动生命起源方面起着核心作用。当然,还有很多悬而未决的问题-尤其是最早的细胞可能如何利用梯度,这些细胞当然缺乏诸如ATP合酶之类的复杂蛋白质机制。有几种可能的非生物机制,目前在罗素实验室和其他地方正在接受审查。但是,热力学论点非常明显地表明,生命本来可以开始的唯一途径是,如果它找到了一种利用质子梯度的方法(Lane 等, 2010)。

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