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帮助移植的干细胞坚持并完成他们的工作

造血干细胞的骨髓移植已经成为许多病症的标准治疗,包括血液和淋巴系统的癌症,镰状细胞贫血症,遗传性代谢紊乱和辐射损伤。不幸的是,许多骨髓移植由于患者的免疫系统或移植物抗宿主病(其中移植的骨髓细胞攻击患者的健康细胞)而失败,这两者都可能是致命的。

已知间充质基质细胞(MSC)分泌调节免疫系统的化合物,并且已显示出在动物试验中减轻这些问题的希望。然而,到目前为止,MSCs的临床结果令人失望,因为它们很快从体内清除并可以从患者的免疫系统中吸取攻击,

今天,科学上首先,来自Wyss生物启发工程研究所,哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)以及哈佛干细胞计划(HSCI)的研究人员展示了一种有效的单细胞封装技术。保护移植的MSCs免受清除和免疫攻击,并提高小鼠骨髓移植的成功率。这项工作发表在PNAS上。

“据我们所知,这是用于改善细胞疗法的单细胞封装的第一个例子,这种疗法在许多疾病的治疗方法中越来越普遍,”第一作者Angelo Mao博士说,他是一名前毕业生Wyss核心教员实验室成员,Wyss免疫材料平台负责人David Mooney,博士。谁现在是Wyss核心教员James Perins博士的博士后。“而且,我们的封装细胞可以冷冻和解冻,对细胞的性能影响最小,这在医院和其他治疗中心的背景下至关重要。”

这一进步建立在该团队之前开发的一种方法上,该方法使用微流体装置用一层薄薄的藻酸盐基水凝胶涂覆个体活细胞,创造了他们所谓的“微凝胶”。该方法以90%的效率包封细胞,并且所得的微凝胶足够小以至于它们可以静脉内递送,这与通过其他方法产生的大体积水凝胶不同。当注射到小鼠中时,使用该技术包封的MSC在动物的肺中保留比“裸”MSC长十倍,并且保持存活长达三天。

由于大量MSCs的临床吸引力在于它们分泌调节机体免疫系统的化合物,因此研究人员需要测试微凝胶包封如何影响MSCs的功能和抵抗免疫攻击的能力。他们通过添加另一种与藻酸盐交联的化合物改变了原来的藻酸盐微凝胶,使微凝胶更硬,更能抵抗人体的免疫系统和清除机制。他们还在封装后培养MSC,以促使它们分裂并产生更多细胞。当这些新的微凝胶注射到小鼠体内时,它们的持久性比先前的微凝胶设计增加了五倍,比裸MSCs高一个数量级。

为了诱导针对MSC的免疫应答,该团队将包封的细胞在含有胎牛血清的培养基中孵育,所述胎牛血清在被引入小鼠之前被身体识别为外来的。虽然封装的MSC的清除率高于没有免疫激活的观察到的清除率,但它仍然比裸MSCs低5倍。当注射到具有针对MSC的预先存在的免疫记忆应答的小鼠中时,微凝胶也优于裸MSCs,所述小鼠模仿给予多次输注干细胞的人类患者。

暴露于炎性细胞因子的MSCs通过增加其免疫调节基因和蛋白质的表达来响应,因此研究人员接下来测试了他们的新微凝胶中的包封是否影响了这种反应。他们发现裸露和包裹的MSCs在暴露于相同的细胞因子时具有相当水平的基因表达,证明微凝胶不会损害MSC性能。

对于他们的抗药性,研究小组将含有MSC的微凝胶注射到小鼠体内,同时移植骨髓,其中一半与受体小鼠免疫相容,其中一半是同种异体或免疫错配。与未接受MSC的小鼠相比,接受包封的MSC的小鼠在9天后其骨髓和血液中的同种异体骨髓细胞的比例超过两倍。与裸MSCs相比,包封的MSC还导致同种异体细胞更大程度地植入宿主骨髓中。

“这项工作的一个优点是,它使用一种完全非遗传的方法来显着提高移植环境中的细胞存活率,这是非常需要的,”Mooney说,他也是生物工程的Robert P. Pinkas家庭教授。海域。“这项技术很好地补充了基因工程方法,实际上可能比试图直接修改免疫细胞本身更有效。”

Wyss研究所的验证项目计划正在支持推进这种方法,作为人类患者缺血(血管狭窄)的可能治疗方法,并希望在不久的将来证明临床可行性。验证项目是具有潜在高影响力应用程序的技术,这些应用程序通过重要的概念改进成功地发展并满足预定义的技术,产品开发和知识产权标准。

“这项技术同时解决了骨髓移植和干细胞治疗的多个问题,使用了一种优雅的,基于生物材料的方法,代表了我们在Wyss研究所非常重视的跨学科思维,”Wyss创始总监Donald Ingber说。医学博士,博士,也是HMS血管生物学的Judah Folkman教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目,以及SEAS的生物工程教授。“我们很高兴能够支持这个项目,因为它正在向临床验证迈进,我们期待微胶囊化的其他潜在应用,以解决药物和细胞传递问题。”

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