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确定了动脉硬化的原因以及潜在的治疗方法

英国科学家团队已经确定了动脉硬化背后的机制,并在动物研究中表明,通常用于治疗痤疮的通用药物可能是治疗该病的有效方法。

由剑桥大学和伦敦大学国王学院领导的研究小组发现,曾经被认为只存在于细胞内以维持DNA的分子也是导致动脉硬化的原因,这与痴呆,心脏病,高血压和中风。

目前没有治疗动脉硬化的方法,这是由于骨样钙沉积物的积聚,动脉硬化和限制血液流向器官和组织引起的。在英国心脏基金会的资助下,研究人员发现聚(ADP核糖)或PAR(通常与DNA修复相关的分子)也会驱动动脉的骨样钙化。

此外,研究人员发现米诺环素是一种常用于治疗痤疮的广泛使用的抗生素,可以通过预防循环系统中钙的积聚来治疗慢性肾脏疾病。该研究是十多年基础研究的成果,发表在Cell Reports杂志上。

“随着年龄的增长,每个人都会发生动脉硬化,透析患者也会加速,甚至儿童也会发生钙化动脉。但到目前为止,我们还不知道是什么控制了这个过程,因此如何治疗它,”Melinda Duer教授说。来自剑桥大学的化学系,他与伦敦国王学院的Cathy Shanahan教授长期合作,共同领导了这项研究。

“这种硬化或生物矿化对于骨骼的生产至关重要,但在动脉中,它是许多心血管疾病和其他与衰老相关的疾病的基础,”Shanahan说。“我们想知道是什么引发了磷酸钙晶体的形成,以及为什么它似乎集中在胶原蛋白和弹性蛋白周围,而胶原蛋白和弹性蛋白构成了动脉壁的大部分。”

在早期的研究中,Duer和Shanahan已经证明PAR - 通常与细胞内DNA的修复有关 - 实际上可以存在于细胞外并且是骨生成的引擎。这导致研究人员假设PAR也可能在生物矿化中发挥作用。此外,产生PAR的主要酶PARP1和PARP2在DNA损伤和氧化应激反应中表达,这些过程与骨和血管钙化有关。

“我们可以看到来自骨骼的信号,我们无法解释,所以我们从第一原理中寻找分子来解决它,”杜尔说。

“我多年来一直在思考,动脉硬化与DNA损伤有关,并且DNA损伤是许多药物开启的途径,包括吸烟和脂质,”Shanahan说。“当这条通路开启时,它会驱动与衰老相关的病变。如果存在足够的损伤,动脉最终会反映它。”

利用核磁共振光谱学,研究人员发现,当细胞受到压力并死亡时,它们会释放出PAR,它与钙离子的结合非常强烈。一旦释放,PAR开始将钙吸收成较大的液滴,这些液滴粘在动脉壁上的组件上,使动脉具有弹性,在那里它们形成有序的晶体并固化,使动脉硬化。

“我们永远不会预测它是由PAR引起的,”杜尔说。“这最初是一次偶然的发现,但我们对其进行了追踪 - 这导致了一种潜在的治疗方法。”

在发现DNA损伤,PAR,骨和动脉钙化之间的联系后,研究人员研究了一种通过使用PARP抑制剂阻断这种途径的方法。

“我们必须找到一种既便宜又安全的现有分子,否则,我们需要几十年才能获得治疗,”Shanahan说。“如果某些东西已被证明对人类安全,那么前往诊所的旅程可能会快得多。”

研究人员与总部位于剑桥的公司Cycle Pharmaceuticals合作,确定了他们认为可能抑制PARP酶的六种已知分子。用这些进行的详细实验表明,抗生素米诺环素在防止动脉硬化方面非常有效。

“达到这一点已有12年的基础研究,”杜尔说。“我们完全没有期望找到一种潜在的治疗方法 - 目前没有治疗方法,如果我们在那时说过我们要治愈动脉硬化,就没有人会相信我们。”

该技术已获得专利,并已获得大学商业化部门Cambridge Enterprise的Cycle Pharmaceuticals许可。研究人员希望在未来12到18个月内对患者进行原理验证。

“血管钙化是几种心脏和循环系统疾病的一个众所周知的危险因素,可导致高血压,最终导致危及生命的心脏病,”英国心脏基金会副主任医学教授Jeremy Pearson说。“现在,研究人员已经证明了血管壁的钙化是如何发生的,以及这个过程与正常骨形成的关系如何。通过这样做,他们已经能够确定一种潜在的治疗方法,以减少血管钙化,而不会对血管造成任何不良影响。这种治疗方法对许多人都有好处,我们迫不及待地等待预期的临床试验结果,看看这种药物是否符合它的早期承诺。“

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