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一种克服抗癌药物的分子胶

科学家们发现了一种可以阻止癌细胞对化疗产生抗药性的小分子药物。耐药性是癌症复发的主要原因,并且导致多达90%的与该疾病相关的死亡。

这种新化合物在黑色素瘤的动物模型中进行了测试,可以使当前的化疗更加强大。它的作用是阻止癌症生存,进化和适应传统化疗药物如顺铂所造成的DNA损伤的能力。

“化学疗法通常是第一次有效,但随后癌症发生突变并对该药物产生抗药性,下一个和下一个,”高级研究共同作者,生物化学教授裴周博士说。杜克大学医学院。

“这让我想起了博格特,那些来自哈利波特的变形生物从一件可怕的东西变形到另一件恐怖的东西。这种方法的美妙之处在于你基本上冻结了目前形态的博格特,所以你可以把它彻底杀掉。”

该研究于6月6日在Cell上发表。

在最简单的形式中,癌细胞是正常细胞,正在逐渐失去控制。每次这些细胞分裂时,其中的DNA必须复制以产生新的拷贝进入每个新细胞内。第一种化疗药物的基础是快速生长的癌细胞对其DNA损伤更敏感。像顺铂这样的药物被设计用于破坏DNA,导致敏感的复制机器通常负责复制每一条链。如果DNA复制停滞时间过长,细胞分裂停止,细胞死亡。

该策略是残酷有效的,在某些情况下甚至是有效的。但长期来看,它常常会失败,因为癌细胞即使在存在DNA损伤的情况下也能找到增殖途径。

“癌细胞经常更换高保真复制机器,这通常会进行复制,并且可以通过松散的替代物覆盖病灶并继续进行复制,”周说。“结果,细胞存活下来,但DNA中有突变。”

因为这种称为跨损伤合成的过程是癌症耐药性的主要原因,它已成为癌症研究的主要研究领域。科学家已经确定了一种名为Rev1的关键蛋白质,甚至通过遗传手段对其进行了破坏 - 在麻省理工学院的Graham C. Walker和Michael T. Hemann的实验室中完成了这项工作,这两项研究的高级合着者。然而,尝试对小分子做同样的尝试从未成功,可能是因为蛋白质缺乏明显的结合口袋,潜在的药物可以利用。

在这项研究中,周和他在杜克大学,麻省理工学院和罗德岛大学的合作者决定试图找到一种阻止或抑制Rev1的小分子。他们筛选了10,000种小分子化合物,并惊讶地发现其中一种 - 一种名为JH-RE-06的分子 - 似乎可以解决问题。

研究人员使用一种称为X射线晶体学的技术来观察Rev1和JH-RE-06之间的意外相互作用。他们发现当Rev1与JH-RE-06相互作用时,它会与另一个自身的副本配对或二聚化,形成一个之前没有一个的结合口袋。当Rev1被锁定在这个二聚体中时,它不再能帮助癌细胞存活并获得它们的形状转换能力。

研究人员随后测试了人体癌细胞系中的新分子,并证明它增强了几种形式的化学疗法杀死细胞的能力,同时也抑制了它们在DNA损伤药物存在下发生突变的能力。最后,他们在人类黑色素瘤的小鼠模型中进行了测试。他们发现,不仅肿瘤在用顺铂和JH-RE-06联合治疗的小鼠中停止生长,而且这些小鼠的存活时间更长。

高级研究的共同作者,杜克的化学教授Jiyong Hong博士表示,他们目前正在制造JH-RE-06版本,这些版本具有增强的药理特性,可使其成为更具吸引力的药物。“这是原型的一个很好的证明,它可以靶向这种蛋白质,但我们还有很多工作要做,将这种先导化合物变成一种可行的候选药物,我们可以带到诊所。”

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