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鱼脑细胞如何对阿尔茨海默病做出反应

与人类相比,斑马鱼具有出色的再生能力:如果脑细胞因疾病或受伤而丧失,它们很容易从所谓的祖细胞中再生。通过复杂的方法,来自德国神经退行性疾病中心(DZNE)和德累斯顿工业大学(TUD)的研究人员现已详细描述了这些祖细胞,并确定它们由8个不同的亚群组成。在淀粉样蛋白积累的鱼模型(阿尔茨海默病的标志)中,只有这些种群中的一些增加了增殖以恢复丢失的细胞。表征这些祖细胞增殖能力的分子基础将有助于鉴定新的候选靶分子,用于治疗人类的阿尔茨海默病。该研究发表于细胞报告。

阿尔茨海默病的特征在于大脑中有毒蛋白质沉积物的累积,即所谓的淀粉样蛋白β聚集体,其导致神经元细胞死亡。“大多数阿尔茨海默氏症的研究都集中在试图阻止神经元死亡,”德累斯顿DZNE的Helmholtz青年调查组组长,TUD再生疗法中心研究员(CRTD)的研究员兼首席作者Caghan Kizil说。研究。“我们看到了另一种尝试诱导失去细胞再生的方法。”

这是一项具有挑战性的任务,因为人脑的再生特性相当有限。在成年大脑中存在一些产生新细胞的神经干细胞,但它们仅存在于两个受限区域中并且仅产生少量的神经元。相比之下,斑马鱼可以很容易地再生失去的脑组织。

“斑马鱼和哺乳动物在进化中是相关的。因此,我们认为哺乳动物的再生能力在潜意识中存在并且具有可释放性,”Kizil说。“我们可以从调查斑马鱼的分子途径和细胞相互作用中学习,并利用这些知识更好地了解如何在小鼠和人类中促进再生。”

在本研究中,研究人员使用“单细胞测序”(一种用于评估单个细胞中所有活化基因的复杂方法),以前所未有的细节对斑马鱼脑中的细胞进行了表征。Kizil和他的同事确定了八种不同的祖先种群。当他们用阿尔茨海默病特有的淀粉样β聚集体攻击大脑时,其中一些人群(但不是全部)增加了增殖并产生了新的细胞。

此外,研究人员阐明了每种细胞群的分子程序如何随淀粉样蛋白β的变化而变化。这些数据现在可用于鉴定在淀粉样蛋白积累的鱼模型中触发再生的候选基因。作为原理的证明,研究小组挑选了一种这样的候选物,一种称为成纤维细胞生长因子8的信号分子,并表明它在祖细胞和干细胞群体中诱导增殖,这也对淀粉样蛋白β有反应。

现在,研究人员已经确定了斑马鱼中β淀粉样蛋白β增殖的细胞群以及引发这种反应的分子途径,他们可以将这些数据应用于小鼠和人类。这些新发现的斑马鱼祖先种群的哺乳动物等同物是什么?通过拉动正确的触发器可以诱导它们增殖吗?“我们将首先使用鼠标作为模型系统来解决这些问题,”Kizil说。“但最终,我们希望我们的研究能够发现将再生作为人类阿尔茨海默病新治疗方法的策略。”

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