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揭示癌症免疫疗法的更多选择

为了使癌症免疫疗法能够帮助更多人,请小心思考。

小分子就是这样。

一类主要的癌症免疫治疗药物,称为检查点抑制剂,可以恢复癌细胞已经沉睡的免疫细胞的活性。通常,这些试剂是抗体:高度特异性但体积庞大的蛋白质,不易扩散通过身体。

如果科学家们想要提高免疫细胞杀死癌细胞的能力,那么很多其他工具 - 更传统的“小分子”的大量库 - 都是可能的。他们需要的是一种对它们进行分类的方法,一个筛选成千上万种药物的平台。

这是埃默里研究人员在一篇新的细胞化学生物学论文中报道的。他们还证明,一类名为IAP拮抗剂的药物,其中一种已经在临床试验中,可以促进其系统中针对癌细胞的免疫活性。

尽管检查点抑制剂现已获得FDA批准用于治疗多种类型的癌症,但许多患者并未从中受益。寻找放松免疫反应其他部分的药物可以提高疗效,特别是对于检查点抑制剂本身无效的癌症类型。

主要作者,埃默里大学医学院药理学和化学生物学系主任Haian Fu博士说,癌症免疫治疗中的药物发现工作主要集中在细胞外的调节分子,这些分子很容易到达。

“这是一个强大的共培养系统,可以实现癌症免疫治疗的高通量筛选,”Fu说。“细胞内有许多靶标。我们希望对这些细胞内靶标发光。”

与Fu合作,教师Xiulei Mo,PhD及其同事创建了一个系统,可以测试化合物是否增强人体免疫细胞抑制癌细胞生长的能力。他们将其称为HTiP,用于“高通量免疫调节表型筛选平台”。

HTiP系统使用人体免疫细胞的混合物,与携带已知生长驱动突变的癌细胞组合。Emory的研究人员从众所周知的致癌基因KRAS开始,并比较了有和没有KRAS突变的癌细胞(结肠癌和肺癌细胞系)的作用。KRAS突变的存在是免疫抑制的,这意味着在Emory系统中,KRAS突变提供了抵抗免疫细胞杀死癌细胞的抗性。

Mo筛选了大约2,000种已知化合物的文库,分离出药物birinapant。它增强了免疫细胞对癌细胞的活性,同时对癌细胞的作用很小。Birinapant是一类叫做IAP拮抗剂的药物的一部分,已经开始研究它们的抗癌活性。

“这是它们作为免疫增强剂的重要性的有力证据,”傅说。“这是对我们系统的及时验证。”

事实上,birinapant正在与检查点抑制剂联合进行测试。研究人员发现,另外两种IAP拮抗剂在同一系统中具有相似的作用。

筛选平台与KRAS免疫抑制的机制或免疫细胞的精确类型无关。Fu指出,大多数检查点抑制剂似乎作用于细胞毒性T细胞,但筛选平台使用免疫细胞类型的组合。

“我们系统中的效果可能来自任何或所有这些细胞类型,”他说。“适应性或先天性反应。”

所需要的只是化合物逆转KRAS突变的作用。他说,该系统可以很容易地修改,以测试其他致癌突变的影响,或专注于一种特定类型的肿瘤抗原特异性免疫细胞。该团队还计划扩大其筛选工作,因为与潜在药物的数量相比,2,000种化合物实际上很小。

共同作者包括唐聪,牛干坤,博士,马婷轩(本科生)和杜宇红博士

杜是埃默里大学医学院药理学和化学生物学副教授,以及埃默里化学生物学发现中心的化验开发和高通量筛选副主任。唐是埃默里大学的学生 - 西安交通大学健康科学中心交流项目。

该研究得到了国家癌症研究所(U01CA217875,U01CA199241,P30CA138292),佐治亚州癌症联盟/乔治亚研究联盟和埃默里化学生物学发现中心的支持。

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