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国际研究进展及国内外制药巨头在溶瘤病毒领域的布局

肿瘤细胞和免疫系统之间的复杂相互作用正在变得越来越明确,免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫疗法的临床疗效已得到验证,但是总体来说,肿瘤响应率不高。肿瘤免疫领域急需新的突破。溶瘤病毒可选择性地在肿瘤细胞中复制,将"冷"肿瘤变"热",增强肿瘤微环境的免疫原性,提高免疫反应,有望成为PD-1等免疫检查点抑制剂的有效组合方案。

1、

溶瘤病毒是一类天然地或经过基因编辑后能特异性地在肿瘤细胞中复制,发挥抗肿瘤效应的病毒。溶瘤病毒选择性地在肿瘤细胞中复制增殖,通过细胞凋亡、自吞噬细胞死亡等多种途径导致肿瘤细胞死亡。死亡的肿瘤细胞释放出抗原,引发天然和获得性免疫反应,增强全身性抗肿瘤效应。

2、

大多数溶瘤病毒由三个关键结构元素组成:基因组,由单链或双链RNA或DNA组成;衣壳,是围绕遗传物质的蛋白质外壳;有一些病毒还有脂质包膜(通常来自宿主质膜)包围衣壳,可促进病毒与宿主细胞膜的附着,从而促进病毒进入细胞。

根据基因组遗传物质的不同,溶瘤病毒可分为DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒的优势在于其表达高保真DNA聚合酶,能确保病毒基因组完整而有效地复制;且基因组可编辑性强,可以编辑携带大量基因,增强治疗活性和免疫应答性。RNA病毒体积小,利于穿过血脑屏障,可提高颅内肿瘤应答率;虽然小基因组限制了RNA病毒的转基因编码能力,但由于人类对RNA病毒的预先存在免疫力较低,因此RNA病毒适于全身给药方式。

3、

溶瘤病毒能选择性地在肿瘤细胞中复制是其作为癌症免疫疗法的重要基础。虽然一些病毒天然具有肿瘤靶向性,但大部分需要通过基因改造增强其对肿瘤细胞特异性受体(或在某些肿瘤细胞表面高表达的受体)的亲和力。溶瘤病毒能选择性感染肿瘤细胞的一个主要原因是肿瘤细胞的功能紊乱和信号异常。在正常组织细胞中,干扰素和干扰素相关因子的产生可限制病毒复制并提高其清除率;而在癌细胞中,信号通路的异常激活以及存在的大量可供病毒基因组复制的核苷酸为病毒增殖提供了优势。此外,癌细胞中的信号异常(如PKR)还能阻止癌细胞凋亡,导致病毒有充足的时间复制和溶解肿瘤。

4、

♦ 可选择性地在肿瘤细胞中复制,将"冷"肿瘤变"热",增强肿瘤微环境的免疫原性,引发广泛地肿瘤免疫反应

♦ 多途径的杀伤机制,作用于肿瘤免疫的多个环节,具有广谱抗肿瘤性

♦ 安全性高、毒副作用小,有利于与其他免疫疗法及其他抗肿瘤药联合用药

♦ 相较于CAR-T等细胞免疫疗法,生产成本低,治疗费用少

5、

目前批准上市的溶瘤病毒产品销量平平,一方面是由于给药途径仅限于瘤内注射,更为主要的原因则是则是单药治疗应答率有限,获批适应症主要为黑色素瘤,而在该领域与PD-1抑制剂比较无竞争优势。

已获批上市的溶瘤病毒

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目前处于临床III期研究阶段的产品有ProstAtak(Advantagene)、CG0070(Cold Genesys)、Pexa-vac(Jennerex Biotherapeutics)和Reolysin(Oncolytics Biotech)。

国际临床在研溶瘤病毒产品

国际巨头通过lincense in或收购等方式纷纷布局溶瘤病毒产品,期望其与PD-1等免疫检查点抑制剂的联合使用能在癌症免疫疗法中获得新的突破。

2011年,安进以4.25亿美元首付款,5.75亿美元里程碑金的价格收购BioVex,获得T-vex,使其成为第一个在美国上市的溶瘤病毒。

2015年,阿斯利康与Omnis达成许可协议,允许其免疫治疗组合中的关键药物与Omnis的主要产品VSV结合使用并开发。

2016年,BMS以0.5亿美元首付款,高达8.86亿美元里程碑金的价格获得Psioxus Therapeutics产品NG-348的全球商业许可权,目前NG-348与Opdivo联用I期临床实验正在进行中。

2018年的溶瘤病毒交易更是频繁,Merck收购Viralytics获得产品Cavatak,亦希望能与Keytruda联用;强生收购BeneVir,获得T-Stealth™溶瘤病毒平台;勃林格殷格翰在与ViraTherapeutics合作两年后以2.1亿欧元将其收购,获得核心产品VSV-GP。

国际制药巨头关于溶瘤病毒产品交易情况

国内药企的交易、研发情况以及新一代溶瘤病毒的技术和发展方向请见下篇!

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