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eLife:复旦大学黄志力课题组发表腺苷调控睡眠机制研究论文

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摘要 : 2017年10月12日,国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了复旦大学基础医学院黄志力课题组的一篇研究论文

2017年10月12日,国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了复旦大学基础医学院黄志力课题组的一篇研究论文,论文报道了在腺苷A2A受体及其阳性神经元调控睡眠的神经环路研究重要进展。论文题为《纹状体腺苷A2A受体神经元通过外侧苍白球调控活跃期睡眠行为》(Striatal adenosine A2A receptor neurons control active-period sleep via parvalbumin neurons in external globus pallidus),博士后袁向山、青年副研究员王露和博士生董辉为该论文并列第一作者,黄志力教授和解剖学系李瑞锡教授为论文共同通讯作者。

人生的三分之一在睡眠中度过,但睡眠调控机制至今仍是未解之谜。研究发现,能量ATP的代谢产物腺苷在脑内随觉醒时间的延长而增多,脑内也分布多种腺苷受体,腺苷的睡眠调节作用是睡眠界的研究热点。黄志力课题组长期关注腺苷调控睡眠作用及机制,揭示了腺苷通过作用于下丘脑结节乳头核组胺能觉醒系统A1受体,发挥促眠作用,发现提神醒脑的咖啡因通过阻断腺苷A2A受体发挥强效促觉醒作用。但脑内A2A受体神经元是否启动或维持睡眠仍有待阐明。

本次研究揭示了背侧纹状体A2A受体阳性神经元调控动物活动期睡眠行为。帕金森病是一种严重的基底神经节病变疾病,白天睡眠过多严重影响患者日常生活。背侧纹状体是基底神经节的主要输入核团,其神经元大量表达腺苷A2A受体。研究人员利用药理遗传、光遗传、免疫电镜和电生理等技术发现,小鼠背侧纹状体头端和中部的腺苷A2A受体阳性神经元通过控制外侧苍白球中的小清蛋白阳性神经元,调控动物活动期睡眠。这一调节作用,可能为治疗帕金森病人的白天嗜睡提供新的思路。

与此同时,黄志力研究组和日本筑波大学研究员Yo Oishi在《Nature Communications》杂志发表了伏隔核A2A受体阳性神经元调控睡眠的研究论文,论文题为《伏隔核核心部腺苷A2A受体神经元调控慢波睡眠》(Slow-wave sleep is controlled by a subset of nucleus accumbens core neurons in mice)。众所周知,人在无聊时会犯困,即使处于应该觉醒的白天,也可以进入睡眠状态。为什么会出现这一有趣的现象?黄志力课题组与日本筑波大学睡眠医学研究所(WPI-IIIS)研究人员利用转基因小鼠和光遗传技术,发现激活伏隔核内腺苷A2A受体神经元,小鼠睡眠量增加。而当小鼠出现行为动机时,伏隔核内腺苷A2A受体神经元活性明显被抑制,小鼠觉醒量增加。以上研究结果表明,伏隔核内腺苷A2A受体阳性神经元直接调节动机行为缺乏性睡眠。该研究很好地解释了为什么从事单一性、重复性操作的流水线工人、长途司机等,容易困倦甚至进入短暂睡眠状态。

此前,课题组在《Scientific Reports》杂志上题为《腺苷A2A受体介导酒精的促眠作用》(Adenosine A2A receptor mediates hypnotic effects of ethanol in mice)的研究论文则报道了酒精通过腺苷A2A受体促进睡眠的机制。饮酒可导致深度睡眠,但神经生物学机制不明。黄志力课题组研究人员发现敲除小鼠腺苷A2A受体,可以明显消除由酒精所引起的促眠作用。提示酒精是通过脑内的腺苷A2A受体发挥促眠作用。如果在酒精饮用前给予腺苷受体拮抗剂咖啡因,可有效对抗酒精的促眠作用;若在酒精用药后给予咖啡因,酒精引起的促眠作用不能被对抗。由于饮酒前使用咖啡因能对抗酒精的促眠作用,表现出饮酒量增加,但机体对酒精清除能力没有改变,易导致酒精过量摄入,增大酒精对机体损伤风险。

原文链接:

Striatal adenosine A2A receptor neurons control active-period sleep via parvalbumin neurons in external globus PALLidus

原文摘要:

Dysfunction of the striatum is frequently associated with sleep disturbances. However, its role in sleep-wake regulation has been paid little attention even though the striatum densely expresses adenosine A2A receptors (A2ARs), which are essential for adenosine-induced sleep. Here we showed that chemogenetic activation of A2AR neurons in specific subregions of the striatum induced a remarkable increase in non-rapid eye movement (NREM) sleep. Anatomical mapping and immunoelectron microscopy revealed that striatal A2AR neurons innervated the external globus pallidus (GPe) in a topographically organized manner and preferentially formed inhibitory synapses with GPe parvalbumin (PV) neurons. Moreover, lesions of GPe PV neurons abolished the sleep-promoting effect of striatal A2AR neurons. In addition, chemogenetic inhibition of striatal A2AR neurons led to a significant decrease of NREM sleep at active period, but not inactive period of mice. These findings reveal a prominent contribution of striatal A2AR neuron/GPe PV neuron circuit in sleep control.

doi:10.7554/eLife.29055.001

作者:黄志力 点击:

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