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J Virol:中科院武汉病毒所肖庚富研究组筛选得到阻断乙脑病毒感染的小分子药物

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摘要 : 2017年8月17日,国际病毒学领域权威学术期刊《Journalof Virology》在线发表了中国科学院武汉病毒研究所肖庚富课题组的一篇研究论文,论文报道了研究组找到阻断乙脑病毒感染的小分子药物。

2017年8月17日,国际病毒学领域权威学术期刊《Journalof Virology》在线发表了中国科学院武汉病毒研究所肖庚富课题组的一篇研究论文,论文报道了研究组找到阻断乙脑病毒感染的小分子药物。博士汪少伯为第一作者,通讯作者为副研究员王薇。

乙脑病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)属于黄病毒科黄病毒属,是通过蚊虫进行传播的虫媒病毒。JEV引起的乙型脑炎致死致残率高,我国是乙脑的高发区,曾一度占世界总发病人数的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上减少了乙脑的发病率,但对于已发病的患者,仍然没有针对性的特效药或治疗手段,寻找治疗JEV感染的特效药物是目前刻不容缓的任务。

肖庚富课题组通过对美国食品和药物管理局批准的1018种药物的筛选,得到5种对JEV的治疗指数大于10的小分子药物,分别是马尼地平、西尼地平、盐酸贝尼地平、吡美莫司和奈非那韦。前3种药物属于电压门控型钙离子通道抑制剂,吡美莫司常用于皮肤消炎,奈非那韦是艾滋病毒蛋白酶抑制剂。通过对不同感染时间段的考察,确定这5种药物均作用于JEV的复制阶段;通过对黄病毒科的寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV-2)、西尼罗病毒(WNV)的抗病毒效应考察,发现这5种药物对黄病毒科病毒均具有广谱抗病毒效应;通过进一步考察不同类型的钙离子通道抑制剂的作用,明确细胞内钙离子在JEV感染中发挥重要作用。在此基础上,研究人员重点考察了其中一种钙离子通道抑制剂马尼地平的抗病毒作用机制。通过筛选适应性突变株,揭示马尼地平的病毒靶点是位于JEV非结构蛋白NS4B的130位谷酰胺(Q)。Q130突变成正电氨基酸精氨酸(R)或赖氨酸(K)后,突变病毒对马尼地平不敏感;而Q130突变成负电氨基酸谷氨酸(E)则不影响对马尼地平的敏感性。进一步考察马尼地平在体内对JEV的抗病毒作用,发现马尼地平能显著降低小鼠的死亡,马尼地平通过抑制中枢神经系统中JEV的感染增殖,减轻JEV对脑组织的病理破坏发挥治疗作用。

研究人员证实了5种FDA批准药物在体内和体外均能有效抑制JEV感染,基于其明确的作用靶点,高效的病毒抑制率以及良好的生物相容性,本实验提供了高效的可用于临床治疗JEV和黄病毒科感染的药物。

J Virol:中科院武汉病毒所肖庚富研究组筛选得到阻断乙脑病毒感染的小分子药物
马尼地平抑制JEV感染中枢神经系统

原文链接:

screening of FDA-Approved Drugs for Inhibitors against Japanese Encephalitis Virus Infection

原文摘要:

Japanese encephalitis virus (JEV), an arthropod-borne flavivirus, is a major cause of acute viral encephalitis in humans. There is no approved drug available for JEV-specific treatment, and the vaccines are not effective against all clinical JEV isolates. Herein, a high-throughput screening was performed against JEV from an FDA-approved drug library. Five hit drugs were identified that inhibited JEV infection with a selective index > 10. Antiviral activities of these five hit drugs against other flavivirus, including Zika virus, were also validated. As three of the five hit drugs were calcium inhibitors, additional types of calcium inhibitors were utilized that confirmed calcium was essential for JEV infection, most likely during viral replication. Adaptive mutant analysis uncovered that replacement of Q130, located in transmembrane domain 3 of the non-structural NS4B protein while relatively conserved in flavivirus, with R or K conferred JEV resistance to manidipine, a voltage-gated Ca2+ channel (VGCC) inhibitor, without apparent loss of the viral growth profile. Furthermore, manidipine was indicated to protect mice against JEV-induced lethality by decreasing viral load in brain, while abrogating histopathological changes associated with JEV infection. This study provided five anti-flavivirus candidates and identified cytoplasmic calcium as a novel antiviral target for treatment of JEV infection. The findings reported here provide therapeutic possibilities for combating infections caused by flavivirus.

doi:10.1128/JVI.01055-17

作者:肖庚富 点击:

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