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Cancer Res:中科院昆明植物所赵勤实研究组发表急性髓系白血病的诱导分化疗法研究进展

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摘要 : 日前,国际著名肿瘤学杂志《Cancer Research》上在线发表了中国科学院昆明植物研究所赵勤实研究员研究组与军事医学科学院从玉文研究员研究组合作的一篇研究论文,赵勤实研究员和从玉文研究员为该论文的共同通讯作者。

日前,国际著名肿瘤学杂志《Cancer Research》上在线发表了中国科学院昆明植物研究所赵勤实研究员研究组与军事医学科学院从玉文研究员研究组合作的一篇研究论文,赵勤实研究员和从玉文研究员为该论文的共同通讯作者。

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤。AML 的传统治疗主要采用大剂量联合化疗,但此疗法副作用大、复发率高。急性早幼粒细胞白血病(APL)是AML的一种亚型,与大多数AML化疗预后不良相比,针对APL的全反式维甲酸(ATRA)诱导分化疗法预后良好,这一结果提示诱导分化疗法有望应用于AML的治疗。

ATRA等诱导分化剂诱导白血病细胞分化常依赖蛋白激酶C(PKC)的激活,因此PKC是白血病诱导分化治疗的重要靶点。PKC亚型的异常表达和活性增高在白血病的形成和分化过程起着重要作用。经典的PKC激动剂如PMA均是极强的白血病诱导分化剂。

研究发现荚迷属植物Viburnum odoratissimum枝叶中分离得到的vibsanine A是一种新型的诱导分化剂(图1)。Vibsanine A通过靶向作用于PKC,可诱导髓系白血病细胞分化,导致胞外蛋白激酶ERK1和ERK2激活,降低c-Myc表达,从而缓解AML裸鼠移植瘤模型的病程进展(图2)。该项研究成果不仅发现了一类新型的AML诱导分化剂,而且以vibsanine A作为工具分子,深入揭示了PKC的病理生理学特征和作为药物靶标的价值,为诱导分化疗法治疗AML提供了重要的科学依据。

Cancer Res:中科院昆明植物所赵勤实研究组发表急性髓系白血病的诱导分化疗法研究进展
图1 ViBSAnine A结构及其诱导分化活性

Cancer Res:中科院昆明植物所赵勤实研究组发表急性髓系白血病的诱导分化疗法研究进展
图2 Vibsanine A活性作用机制:通过靶向PKC,激活ERK1和ERK2,降低c-myc表达,从而缓解AML

原文链接:

Natural product vibsanine A induces differentiation of myeloid leukemia Cells through PKC activation

原文摘要:

All-trans retinoic acid (ATRA)-based cell differentiation therapy has been successful in treating acute promyelocytic leukemia, a unique subtype of acute myeloid leukemia (AML). However, other subtypes of AML display resistance to ATRA-based treatment. In this study, we screened natural, plant-derived vibsane-type diterpenoids for their ability to induce differentiation of myeloid leukemia cells, discovering that vibsanin A potently induced differentiation of AML cell lines and primary blasts. The differentiation-inducing activity of vibsanin A was mediated through direct interaction with and activation of protein kinase C (PKC). Consistent with these findings, pharmacological blockade of PKC activity suppressed vibsanin A–induced differentiation. Mechanistically, vibsanin A–mediated activation of PKC led to induction of the ERK pathway and decreased c-Myc expression. In mouse xenograft models of AML, vibsanin A administration prolonged host survival and inhibited PKC-mediated inflammatory responses correlated with promotion of skin tumors in mice. Collectively, our results offer a preclinical proof of concept for vibsanin A as a myeloid differentiation-inducing compound, with potential application as an antileukemic agent. Cancer Res; 76(9); 2698–709. ©2016 AACR.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1616

作者:赵勤 点击:

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