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Nucleic Acids Res:中科院生化细胞所王恩多研究组等合作发现线粒体翻译质量控制对于胚胎发育的

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摘要 : 2017年12月8日,国际核酸类重要学术期刊《Nucleic Acids Research》杂志在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组与芬兰科学家 Henna Tyynismaa研究组合作的最新研究成果

2017年12月8日,国际核酸类重要学术期刊《Nucleic Acids Research》杂志在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组与芬兰科学家 Henna Tyynismaa研究组合作的最新研究成果,论文题为“Editing activity for eliminating mischarged tRNAs is essential in mammalian mitochondria”,研究报道了线粒体翻译质量控制对于胚胎发育的重要性。周小龙研究员为本文共同第一作者,王恩多研究员和 Henna Tyynismaa研究员为论文共同通讯作者。

哺乳动物细胞含有两个相对独立的翻译系统:细胞质和线粒体翻译系统。人线粒体翻译系统合成13种线粒体基因组编码的氧化呼吸链复合物亚基,对于氧化呼吸链复合物的组装及线粒体功能具有至关重要的作用。细胞质翻译系统需要高度的保真性,以确保核基因信息的精确传递。例如,小鼠细胞质丙氨酰-tRNA合成酶(alanyl-tRNA synthetase, AlaRS)的保真性缺失或受损,使错误蛋白质聚焦,进而导致神经退行性疾病或心脏病。但对于线粒体基因组传递的保真性及其体内意义,人们还知之甚少。

在本研究中,研究人员首次克隆、表达了成熟形式的人线粒体丙氨酰-trna合成酶(hmtAlaRS)基因AARS2,纯化获得了高纯度的hmtAlaRS。体外研究表明,hmtAlaRS显著误活化非对应氨基酸Ser,利用转移后编校反应水解误氨基酰化产物Ser-tRNAAla;如果编校反应受损会导致线粒体基因组编码的蛋白质上Ala突变为Ser;发现hmtAlaRS C749A和V760E点突变不同程度地破坏酶的转移后编校反应。研究进一步获得小鼠线粒体AlaRS (mmtAlaRS) C744A(对应hmtAlaRS C749A)点突变小鼠及V755E(对应hmtAlaRS V760E)点突变小鼠,发现纯合型小鼠胚胎致死,证实mmtAlaRS介导的编校反应受损对小鼠线粒体发挥正常功能以及胚胎发育具有至关重要的作用。本研究从动物水平上首次揭示线粒体翻译质量控制的重要意义。

Nucleic Acids Res:中科院生化细胞所王恩多研究组等合作发现线粒体翻译质量控制对于胚胎发育的
Editing-deficient knock-in mouse models of mtAlaRS are early embryonic lethal

原文链接:

Editing activity for eliminating mischarged tRNAs is essential in mammalian mitochondria

原文摘要:

Accuracy of protein synthesis is enabled by the selection of amino acids for tRNA charging by aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs), and further enhanced by the proofreading functions of some of these enzymes for eliminating tRNAs mischarged with noncognate amino acids. Mouse models of editing-defective cytoplasmic alanyl-tRNA synthetase (AlaRS) have previously demonstrated the importance of proofreading for cytoplasmic protein synthesis, with embryonic lethal and progressive neurodegeneration phenotypes. Mammalian mitochondria import their own set of nuclear-encoded ARSs for translating critical polypeptides of the oxidative phosphorylation system, but the importance of editing by the mitochondrial ARSs for mitochondrial proteostasis has not been known. We demonstrate here that the human mitochondrial AlaRS is capable of editing mischarged tRNAs in vitro, and that loss of the proofreading activity causes embryonic lethality in mice. These results indicate that tRNA proofreading is essential in mammalian mitochondria, and cannot be overcome by other quality control mechanisms.

doi:10.1093/nar/gkx1231

作者:王恩多 点击:

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