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Blood:北京大学罗金才组揭示血管内皮细胞分泌的变阻器调控模式

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摘要 : 2017年11月29日,国际著名血液学顶级期刊《Blood》在线发表了北京大学分子医学研究所罗金才课题组的一项最新研究发现,研究揭示非肌细胞型肌球蛋白Myosin II调控WP小体分泌的新机制。

2017年11月29日,国际著名血液学顶级期刊《Blood》在线发表了北京大学分子医学研究所罗金才课题组的一项最新研究发现,研究揭示非肌细胞型肌球蛋白Myosin II调控WP小体分泌的新机制。论文题目为“Myosin IIa is critical for cAMP-mediated endothelial secretion of von Willebrand factor”。罗金才教授为该课题的通讯作者。

内皮细胞Weibel palade小体(WP小体)的分泌是血管损伤防御反应的重要机制之一,揭示其分子调控机制对了解血栓与止血、炎症与稳态等关键病理生理过程具有重要意义。

WP小体是血管内皮细胞中的重要囊泡,其中包含了多种凝血和炎症相关因子,如von Willebrand因子(VWF)等。罗金才课题组今年早些时候在Nature Communications上报道了细胞粘附斑分子Zyxin是一个全新的内皮分泌调控分子。在本研究中,他们通过结合蛋白组学发现Myosin IIa是其最强的结合蛋白;运用原代培养内皮细胞发现,下调Myosin IIa基因表达可以显著抑制cAMP激动剂引起的VWF分泌。课题组进一步研究发现,内皮Myosin IIa敲除后小鼠呈现出血时间延长、血栓形成减慢等表型。有意思的是,下调Myosin IIa基因表达严重干扰了成熟WP小体在细内的正常外周分布。运用最新发展的活细胞超高分辨率成像技术,结合药理学方法,罗金才组发现Myosin IIa对WP小体分泌起着变阻器样调控模式:在静息状态下,Myosin IIa通过丝氨基酸1943(S1943)的磷酸化保持低水平活性,维持成熟WP小体的外周定位;受到刺激后,进一步使丝氨基酸1916(S1916)也发生磷酸化,促进与Zyxin蛋白结合,共同调节膜下微丝分子网络与囊泡的相互作用。Myosin IIa的新调控模式便于对WP小体囊泡转位与分泌过程进行时间与空间上的精准调控(如下图所示)。综上所述,本研究不仅为出血及血栓、炎症等关联疾病的防治提供潜在的分子靶标,而且还揭示了可能具有普遍意义的细胞囊泡分泌调控新模式。

Blood:北京大学罗金才组揭示血管内皮细胞分泌的变阻器调控模式
球蛋白Myosin IIa调节cAMP诱导的内皮细胞中WP小体分泌的变阻器模式

原文链接:

Myosin IIa is critical for cAMP-mediated endothelial secretion of von Willebrand factor

原文摘要:

Non-muscle myosin II has been implicated in regulation of von Willebrand factor (VWF) release from endothelial Weibel-Palade bodies (WPBs), but the specific role of myosin IIa isoform is poorly defined. Here, we report that myosin IIa is expressed both in primary human endothelial cells and intact mouse vessels, essential for cAMP-mediated endothelial VWF secretion. Down-regulation of myosin IIa by shRNAs significantly suppressed both forskolin- and epinephrine-induced VWF secretion. Endothelium-specific myosin IIa knockout mice exhibited impaired epinephrine-stimulated VWF release, prolonged bleeding time and thrombosis. Further study showed that in resting cells, myosin IIa deficiency disrupted the peripheral localization of Rab27-positive WPBs along stress fibers; upon stimulation by cAMP agonists, myosin IIa in synergy with zyxin promotes the formation of functional actin framework, which is derived from pre-existing cortical actin filaments, around WPBs, facilitating fusion and subsequent exocytosis. In summary, our findings not only identify new functions of myosin IIa in regulation of WPB positioning and the interaction between pre-existing cortical actin filaments and exocytosing vesicles before fusion, but also reveal myosin IIa as a physiological regulator of endothelial VWF secretion in stress-induced hemostasis and thrombosis.

DOI:10.1182/blood-2017-08-802140

作者:罗金才 点击:

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