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JCI:中科院生化细胞所秦骏研究组揭示心脏修复再生中新血管形成机制

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摘要 : 2017年8月21日,国际医学领域经典权威期刊《The Journal of Clinical Investigation》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所秦骏研究组的研究论文Histone Methyltransferase SETD2 Modulates Alternative Splicing to Inhibits Intestinal Tumorigenesis。研究揭示组蛋白H3K36三甲基化转移酶SETD2在肠癌发生发展中的关键作用。研究表明SETD2的缺失影响mRNA选择性拼接, 导致Wnt信号通路的过度激活,从而促使肠干细胞及前体细胞的恶性转化。博士研究生袁怀瑞和李霓为论文第一作者,秦骏研究员为论文通讯作者。 组蛋白遗传修饰酶的异常表达或功能紊乱在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中,SETD2是最主要的H3K36me3修饰酶,调节基因转录。研究发现SETD2在肿瘤组织中存在高频突变或缺失,尤为显著的是在肾癌中,在其他癌症如乳腺癌、肠癌、胃肠道间质瘤中也有报道。但目前尚未有证据阐明SETD2体内的功能。 研究组利用遗传小鼠模型和病人数据验证,揭示

2017年8月21日,国际医学领域经典权威期刊《The JouRNAl of Clinical Investigation》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所秦骏研究组的研究论文“Histone Methyltransferase SETD2 Modulates Alternative Splicing to Inhibits Intestinal Tumorigenesis”。研究揭示组蛋白H3K36三甲基化转移酶SETD2在肠癌发生发展中的关键作用。研究表明SETD2的缺失影响mRNA选择性拼接, 导致Wnt信号通路的过度激活,从而促使肠干细胞及前体细胞的恶性转化。博士研究生袁怀瑞和李霓为论文第一作者,秦骏研究员为论文通讯作者。

组蛋白遗传修饰酶的异常表达或功能紊乱在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中,SETD2是最主要的H3K36me3修饰酶,调节基因转录。研究发现SETD2在肿瘤组织中存在高频突变或缺失,尤为显著的是在肾癌中,在其他癌症如乳腺癌、肠癌、胃肠道间质瘤中也有报道。但目前尚未有证据阐明SETD2体内的功能。

研究组利用遗传小鼠模型和病人数据验证,揭示SETD2缺失可以协同Wnt信号活化促进肠癌的发生发展。在正常肠道干细胞中,Wnt信号通路被控制在合理的阈值,既维持了干细胞自我更新及增殖,同时保证肠干细胞终末分化。肿瘤中SETD2的缺失打破了Wnt信号在肠道干性维持及终末分化间的平衡,导致腺窝底部干细胞快速增生形成癌前组织。机制研究表明其通过影响Gene body区H3K36me3的水平,调控众多与肿瘤相关基因RNA的选择性拼接。SETD2的下降,造成Wnt信号关键调节基因DVL2的 intron retention减少,从而避免DVL2的NMD,最终过度激活Wnt信号通路,导致肠干细胞及前体细胞的恶性转化。鉴于SETD2具有酶活,存在小分子药物靶向的可能性,因此本项目的完成将可能对于肠癌的治疗提供新的策略。同时SETD2调控机制的解析也将有助于我们在表观调控层面对于肠癌发生发展进一步了解。

JCI:中科院生化细胞所秦骏研究组揭示心脏修复再生中新血管形成机制
原文链接:

Histone Methyltransferase SETD2 Modulates Alternative Splicing to Inhibits Intestinal TumoriGENEsis

原文摘要:

The histone H3K36 methyltransferase SETD2 is frequently mutated or deleted in a variety of human tumors. Nevertheless, the role of SETD2 loss in oncogenesis remains largely undefined. Here, we found that SETD2 counteracts Wnt signaling and its inactivation promotes intestinal tumorigenesis in mouse models of colorectal cancer (CRC). SETD2 was not required for intestinal homeostasis under steady state; however, upon irradiation, genetic inactivation of Setd2 in mouse intestinal epithelium facilitated the self-renewal of intestinal stem/progenitor cells as well as tissue regeneration. Furthermore, depletion of SETD2 enhanced the susceptibility to tumorigenesis in the context of dysregulated Wnt signaling. Mechanistic characterizations indicated that SETD2 downregulation affects the alternative splicing of a subset of genes implicated in tumorigenesis. Importantly, we uncovered that SETD2 ablation reduces intron retention of dishevelled segment polarity protein 2 (DVL2) pre-mRNA, which would otherwise be degraded by nonsense-mediated decay, thereby augmenting Wnt signaling. The signaling cascades mediated by SETD2 were further substantiated by a CRC patient cohort analysis. Together, our studies highlight SETD2 as an integral regulator of Wnt signaling through epigenetic regulation of RNA processing during tissue regeneration and tumorigenesis.

doi:10.1172/JCI94292

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