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Theranostics:中科院昆明动物所陈策实研究组发现小分子化合物YD277通过激活内质网应激抑制三阴

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摘要 : 近日,国际生命及医学科学领域的权威学术期刊《Theranostics》杂志上在线发表了中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组陈策实研究员团队、美国德克萨斯大学医学部周嘉教授团队和南方医科大学附属上海奉贤区中心医院冯景团队合作的一篇研究论文

近日,国际生命及医学科学领域的权威学术期刊《Theranostics》杂志上在线发表了中国科学院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组陈策实研究员团队、美国德克萨斯大学医学部周嘉教授团队和南方医科大学附属上海奉贤区中心医院冯景团队合作的一篇研究论文,以在大肠癌中能够抑制KLF5的小分子化合物ML264为先导化合物,设计合成多个新型衍生物。第一作者是南方医科大学硕士研究生陈泽坤和锦州医科大学硕士研究生伍秋菊,陈策实、周嘉和冯景共享通讯作者。

乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤,严重危害着女性身心健康。其中,三阴性乳腺癌(TNBC)由于缺乏有效的治疗靶点,患者在传统的手术、化疗、放疗后治疗效果不佳,易出现复发和转移,因此目前急需寻找新的治疗靶点和有效药物来提高TNBC患者的生存率。

我们的前期大量研究结果表明转录因子KLF5是三阴性乳腺癌一个有效的治疗靶点,本研究通过筛选这些衍生物发现YD277能够有效抑制TNBC细胞的体外存活。进一步研究发现,YD277能够显著抑制TNBC的细胞增殖,将细胞周期阻滞在G1/S期并诱导细胞发生凋亡并不依赖于对KLF5的抑制作用。YD277能显著诱导p21、p27表达,激活Caspase-3、 -7、-9,PARP 的切割,并抑制Cyclin D1、Bcl2、Bclxl等蛋白的表达水平。在作用机制解析方面,研究发现YD277诱导IRE1a表达导致内质网应激信号通路的激活非常关键,阻断IRE1a表达后YD277的抗癌效果大大减弱。最后,动物体内实验表明,YD277(15 mg/kg)能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生长,无明显毒副作用。

研究首次报道了来源于ML264的一个衍生物YD277通过激活IRE1a信号通路,调控一些细胞周期以及凋亡相关蛋白的表达,明显抑制人TNBC细胞的生长,诱导癌细胞凋亡。

Theranostics:中科院昆明动物所陈策实研究组发现小分子化合物YD277通过激活内质网应激抑制三阴
YD277部分通过激活内质网应激通路抑制三阴性乳腺癌示意图

原文链接:

YD277 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Partially Through Activating the endoplasmic Reticulum Stress Pathway

原文摘要:

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive malignancy with poor clinical outcomes. YD277 is a novel small molecule derived from ML264, a KLF5 inhibitor that elicits cytotoxic effects in colon cancer cell lines. Our previous studies suggest that Krüpple-like factor 5 (KLF5) is a promising therapeutic target for TNBC. In this study, we demonstrated that YD277 significantly induced G1 cell cycle arrest and apoptosis in MDA-MB-231 and MDA-MB-468 TNBC cells, independent of KLF5 inhibition. YD277 also reduced the protein expression levels of Cyclin D1, Bcl2 and Bclxl and promoted the expression of p21 and p27. Moreover, the pro-apoptotic activity of YD277 in TNBC was mediated by the transcription of IRE1α, a key molecule in the endoplasmic reticulum (ER) stress pathway. Finally, YD277 (15 mg/kg) significantly suppressed the growth of MDA-MB-231 tumor xenografts in nude mice. These findings indicate that YD277 is a promising chemotherapeutic candidate for TNBC.

doi:10.7150/thno.17555

作者:陈策实 点击:

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