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骨骼肌的发育和再生机制因性别而异

日本熊本大学的研究人员所产生的小鼠缺乏纤维特异性和肌肉干细胞特异性的雌激素受体β(ERβ)基因,导致雌性小鼠骨骼肌的生长和再生异常。在缺少ERβ基因的雄性小鼠中未观察到这一现象,表明雌激素及其下游信号可能是雌性特定的肌肉生长和再生机制。

在人类中,骨骼肌质量通常在20年代达到峰值,并在30年代开始逐渐下降,但是可以通过力量训练和健康的生活方式来维持肌肉质量。过度运动或擦伤可能会损伤骨骼肌,但它具有再生能力。围绕肌肉纤维的肌肉干细胞对于这种再生至关重要。它们还在增加肌肉大小(肥大)中起作用。肌肉干细胞功能障碍被认为与各种肌肉无力有关,例如与年龄有关的肌肉减少症和肌肉营养不良。尽管近年来有关骨骼肌的基础研究发展迅速,但大多数研究是针对雄性动物进行的,并且性别差异得到了充分考虑。

雌激素是一种女性激素,可维持各种组织和器官的体内平衡。由于闭经,更年期或其他因素导致的雌激素水平降低会导致生物体内平衡紊乱。当雌激素与细胞中的雌激素受体(ER)结合时,它被转移到细胞核中并与基因组DNA结合,从而诱导特定基因作为转录因子表达。ER有两种类型,ERα和ERβ。尽管ERα和ERβ对雌激素的结合能力高,但它们的组织分布不同,但它们没有共同的DNA结合结构域,它们可能互为拮抗剂,表明它们具有不同的作用。此外,雌激素对细胞的作用可以是ER介导的和非ER介导的。

绝经前和绝经后妇女在50年代的一项流行病学研究表明,血液中雌激素水平降低与肌肉无力之间存在关联。熊本大学的一个研究小组先前表明,使用卵巢切除的雌激素缺乏小鼠模型,雌激素对于骨骼肌的发育和再生很重要(Kitajima and Ono,J Endocrinol 2016)。他们还研究了在雌激素缺乏的情况下进行营养干预的有效性(Kitajima等人,Nutrients 2017)。然而,目前还不清楚雌激素是否直接作用于肌纤维和肌肉干细胞的内质网以调节骨骼肌的生长和再生,或者是否通过其他组织和器官间接作用。在这项研究中,研究人员产生了具有肌纤维特异性或肌肉干细胞特异性ERβ基因缺失的小鼠,并分析了ERβ在骨骼肌中的功能。

为了阐明ERβ在骨骼肌生长中的作用,研究人员产生了小鼠(mKO),通过施用强力霉素可以关闭肌纤维中ERβ基因的作用。在6周龄时诱发ERβ缺乏症,并在10-12周时测量胫骨前肌的肌纤维面积和强度。与对照小鼠相比,雌性mKO小鼠的两项指标均降低,而雄性小鼠则未降低。由于肌肉萎缩相关基因的表达没有变化,因此认为雌性小鼠生长减少的原因不在于肌肉萎缩。卵巢切除术诱发的雌激素缺乏症与肌肉质量变化有关,例如快速型纤维比例的相对增加(Kitajima and Ono,J Endocrinol 2016),但在mKO小鼠中未观察到这种定性变化。因此提出,尽管它可能通过ERβ直接影响肌纤维的生长(如肌纤维表达),但雌激素也可能以非ERβ介导的方式调节肌纤维的质量。

为了确定ERβ在肌肉干细胞中的功能,研究人员产生了scKO小鼠,其中通过施用他莫昔芬可以在肌肉干细胞中删除ERβ基因。然后,他们通过局部诱导肌肉损伤来评估肌肉的再生能力。虽然肌肉再生在对照组小鼠中有效,但雌性scKO小鼠的再生肌肉组织显示出较薄的再生肌纤维,胶原蛋白沉积引起的纤维化,并且明显降低了肌肉的再生能力。然而,雄性scKO小鼠的肌肉再生并未受到损害。由于卵巢切除术不会使雌性激素缺乏而加剧女性受损的肌肉再生,因此研究人员认为雌激素通过肌肉干细胞表达的ERβ来调节肌肉再生。

为了进一步研究降低肌肉再生能力的原因,研究人员分离并培养了肌肉干细胞进行评估。使用siRNA和抑制剂在几次实验中评估了scKO小鼠细胞中的ERβ。发现ERβ有助于促进肌肉干细胞增殖和抑制细胞死亡。scKO肌肉干细胞的基因表达分析(RNA-seq)表明,scKO肌肉干细胞中维持干细胞特性所需的“小生境”相关基因的表达降低了。因此,研究人员假设ERβ的失活可能通过抑制干细胞壁ni的形成而影响了肌肉干细胞的增殖和存活。

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