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了解病毒如何侵入宿主细胞蛋白质制造机制

传染性病毒具有多种形状和大小,并使用略有不同的攻击机制使人类和动物患病。但是所有病毒都有一个共同点:它们只能通过在另一生物体的细胞内复制来造成损害,这些生物是其宿主。

病毒如何诱骗宿主细胞复制病毒的这一广泛而基本的过程吸引了科罗拉多州立大学的一组科学家数年。生物化学与分子生物学系的Monfort教授Tim Stasevich实验室与化学与生物工程学系的Brian副教授的实验室之间的合作旨在以视觉细节和数学精度理解:病毒攻击策略的所有方面,包括病毒如何侵入宿主细胞的蛋白质制造机制。他们的工作得到美国国立普通医学研究所和WM Keck基金会的资助,可以为预测和抗击各种病毒性疾病提供见识。

该小组有史以来第一次在宿主细胞的单分子水平上显示出这种宿主攻击过程中的重要机制,并且他们在计算模型中重现了这些行为。他们的新实验和模型发表在《自然结构与分子生物学》上,以前所未有的细节揭示了病毒如何启动遗传物质向蛋白质的翻译。

劫持主机

由于病毒没有编码自己的复制机制,因此它们会通过窃取称为核糖体的细胞机器来劫持其宿主细胞,而核糖体对于从RNA中的遗传物质制备蛋白质至关重要。许多病毒基因组包含称为内部核糖体进入位点(IRES)的特殊RNA结构,该结构从宿主捕获核糖体,迫使这些核糖体制造病毒蛋白。

研究人员知道,当与IRES相关的RNA翻译发生时,该病毒成功地控制了宿主的核糖体。CSU的研究人员发明了一种生物传感器,它在单个活细胞中发生病毒翻译时会亮蓝色,而在正常宿主翻译时会亮绿色。这种设计使他们可以实时区分正常宿主过程和病毒过程。

该传感器结合了与宿主核糖体相互作用并窃取宿主核糖体的病毒(不是整个病毒)的相关部分,以及两个独特的蛋白质标签,这些蛋白质标签在RNA翻译后即刻发光。第一作者和研究生Amanda Koch花费了一年多的时间开发该传感器,旨在同时研究宿主蛋白RNA的翻译和与病毒相关的RNA的翻译。

芒斯基小组的博士后研究员路易斯·阿奎莱拉(Luis Aguilera)建立了详细的计算模型来复制科赫的荧光显微镜视频。通过从数十种假设和数百万种可能的组合的角度分析科赫的数据,阿奎莱拉发现了生物化学家无法直接看到的复杂的生物化学机制。他的模型表明,健康的人类RNA和病毒RNA在活跃表达蛋白质的状态和沉默蛋白质的状态之间都会波动。

细胞压力

除了检查正常细胞中的病毒翻译外,科赫的生物传感器还使研究人员可以观察细胞在受到病毒攻击时承受的不同类型压力的影响,以及正常,病毒翻译的方式,位置和时间的增加或减少。Koch的显微镜数据和Aguilera的计算模型的整合表明,正常翻译和IRES介导的翻译之间的关系主要是单方面的-在健康细胞中,正常翻译占主导,但在压力下的细胞中,IRES翻译占主导。

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