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ATM抑制克服了对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗药性

史考特等人的图7“罗米地辛和KU60019的组合在MCL异种移植模型中具有协同作用”是Oncotarget第37期的封面。据报道,组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导的抗增殖作用与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的表达上调有关。矛盾的是,p21表达的增加与药物对细胞的杀伤力降低有关。

HDAC抑制剂似乎通过共济失调毛细血管扩张症的突变活性来激活p21表达。

所述Oncotarget作者探讨了ATM抑制剂罗米地新,给定周围的p21的潜在互补影响的潜在协同相互作用。当HDACi与KU60019结合使用时,在所有检查的淋巴瘤细胞系中均观察到协同的细胞毒性作用。由于ATM抑制剂,凋亡的增加与p21表达的降低有关。

KU60019在转录水平上降低了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达,损害了HDACi诱导p21和细胞周期阻滞的能力,并最终促进了其向凋亡阶段的转移。

当罗米地辛与KU60019组合时观察到的凋亡增加的中心是p21的表达降低和G2 / M细胞周期阻滞的消失,肿瘤细胞将利用它们来逃避HDAC抑制剂的细胞毒性作用。

哥伦比亚大学医学中心的Owen A. O'Connor博士说:“HDAC抑制剂(HDACi)已成为治疗某些淋巴瘤的有价值的药物,并与多种药理和生物制剂协同作用。”

观察得出以下假设:如果p21的诱导损害了HDAC抑制剂的功效,那么减轻HDAC抑制剂诱导的p21表达的策略可能会导致有希望的协同作用。

鉴于ATM活性对于HDAC抑制剂诱导的p21表达必不可少,因此HDAC抑制剂对p21的诱导作用受到损害。

总而言之,这些观察结果导致以下假设:如果ATM活性对于HDAC抑制剂介导的p21诱导是必需的,则选择性ATM抑制剂可减轻HDAC诱导的p21表达并增强其细胞毒性作用。

ATM抑制剂使HDAC对p21表达的诱导无效,从而导致协同相互作用。

KU60019在转录水平上降低p21表达,并拮抗罗米地辛对p21的转录诱导。在这两种情况下,结果都是在蛋白质水平上p21表达的明显下调。

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