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普通糖尿病药物可逆转肝脏炎症

糖尿病药物二甲双胍-源自紫丁香植物,该紫丁香已经在医学上使用了1000多年-已被全世界2亿人处方为二亿糖尿病的一线治疗药物。然而,科学家们还不完全了解这种药物如何有效控制血糖。

现在,索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员已经证明了体内特定酶对二甲双胍功能的重要性。此外,这项新的研究表明,由二甲双胍调节的相同蛋白质可控制小鼠炎症,这是通常没有开处方的药物。除了阐明二甲双胍的工作原理外,这项研究于2020年9月10日发表在《基因与发展》杂志上,与许多其他炎症性疾病有关。

Salk分子与细胞生物学实验室的教授,新论文的资深作者Reuben Shaw说:“这些发现使我们能够精确地研究二甲双胍在分子水平上的作用。“对这种药物的更细致的理解很重要,因为人们越来越有兴趣针对这些途径,不仅针对糖尿病,而且针对免疫疾病和癌症。”

研究人员已经知道20年了,二甲双胍可以激活一种新的代谢主开关,一种叫做AMPK的蛋白质,它在低营养条件下可以保存细胞的能量,并且在运动后自然在体内被激活。十二年前,Shaw发现,在健康细胞中,AMPK开始发挥级联作用,调节两种蛋白,分别称为Raptor和TSC2,这导致了一个称为mTORC1(雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标)的中央促生长蛋白复合物被阻断。这些发现帮助解释了二甲双胍抑制肿瘤细胞生长的能力,这一领域的研究在2000年代初Shaw等人将AMPK与真正的癌症基因联系起来后就开始引起人们的兴奋。

但是在随后的几年中,已经发现了许多其他调节二甲双胍的蛋白质和途径,这使人们怀疑二甲双胍的哪些靶标对于二甲双胍治疗的不同有益后果最为重要。确实,二甲双胍目前正在美国作为一种常规抗衰老治疗方法进入美国临床试验,因为二甲双胍的疗效已经在数百万患者中确立,并且其副作用微乎其微。但是,AMPK或其靶标Raptor或TSC2对于二甲双胍的不同作用是否重要仍知之甚少。

在这项新的研究中,Shaw和他的同事在小鼠中将主蛋白AMPK与其他蛋白遗传分离,因此它们无法从AMPK接收信号,但能够正常运行并从其他蛋白接收输入。

当这些小鼠接受高脂饮食引发糖尿病,然后用二甲双胍治疗时,该药物对肝细胞的作用不再像正常糖尿病动物那样,这表明AMPK和mTORC1之间的通讯对于二甲双胍对工作。

通过查看肝脏中调控的基因,研究人员发现,当AMPK无法与Raptor或TSC2进行通讯时,二甲双胍对数百种基因的作用被阻断。这些基因中的一些与脂质(脂肪)代谢有关,有助于解释二甲双胍的有益作用。但令人惊讶的是,许多其他因素与炎症有关。遗传数据显示,二甲双胍通常会开启抗炎途径,而这些作用需要AMPK,TSC2和Raptor。

Salk博士后研究员兼第一作者让娜·范·诺斯特兰德(Jeanine Van Nostrand)说:“我们并没有在炎症中寻找作用,因此如此强烈地上升令人惊讶。”

肥胖和糖尿病患者经常表现出慢性炎症,这进一步导致体重增加和其他疾病,包括心脏病和中风。因此,确定二甲双胍的重要作用以及AMPK和mTORC1在控制血糖和炎症中的相互关系揭示了二甲双胍如何通过多种手段治疗代谢性疾病。

二甲双胍和运动会产生相似的有益结果,并且先前的研究表明AMPK有助于介导运动对身体的某些积极影响,因此,除其他问题外,Shaw和Van Nostrand感兴趣探索Raptor和TSC2是否参与了许多研究运动的有益效果也是如此。

“如果打开AMPK并关闭mTORC1可以带来运动的某些系统性好处,那意味着我们可能可以使用旨在模仿其中某些作用的新疗法来更好地模仿这种运动,”持有William R的肖说。布罗迪·椅子

同时,新数据表明研究人员应研究二甲双胍在炎症性疾病中的潜在用途,尤其是涉及肝脏炎症的疾病。研究人员说,这些发现还更广泛地将AMPK,Raptor和TSC2作为炎症条件下的潜在靶标,这表明需要对二甲双胍以及新型AMPK激动剂和mTOR抑制剂进行更深入的研究。

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