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自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用

南卡罗来纳州医科大学(MUSC)和加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的科学家们揭示了数十年来的争议,本月在《PLOS Genetics》上发表了研究结果,表明自噬或“自食”基因可对抗肿瘤在某些类型的卵巢癌中。

自噬是一种细胞循环途径,科学家认为自噬在癌症对诸如化疗等压力的抵抗中起着作用。科学家发现自噬基因也可以防止肿瘤形成。MUSC的研究负责人,霍林斯癌症中心的研究员乔·德莱尼(Joe Delaney)博士说,这项发现在小鼠中得到了验证,有助于解决数十年以来主要基于塑料皿中生长的细胞的争议。Delaney与同事Dwayne Stupack博士在UCSD的妇科肿瘤学部门合作。

Delaney使用生物信息学研究和湿实验室研究,研究非整倍性如何导致疾病,特别是在卵巢癌中。非整倍性是指细胞中存在异常数量的染色体,这会导致癌症等疾病或唐氏综合症等疾病。高度浆液性癌是卵巢癌的最恶性形式,占所有卵巢癌病例的70%。

该研究集中在两个自噬基因:BECN1和LC3B。每个人都有这些基因的两个副本:一个来自每个父母。BECN1的一份拷贝在四种乳腺癌之一和五种浆液性卵巢癌中的三种中丢失。对于肿瘤抑制基因,这通常是不常见的。BECN1一直是有争议的,因为它很少被突变,即使丢失,它也经常被其邻居BRCA1丢失。Delaney说,一些科学家认为BECN1缺失是一个偶然事件。

但是,以前在细胞培养中的研究提示,当BECN1被抑制时,肿瘤的启动特性提示了当前的研究。

Stupack说:“关于BECN1在卵巢癌中的作用,有很多强烈的信息表明情况更加复杂。当时,我们正在研究一种可以在基因水平上进行修饰的卵巢癌小鼠模型。剩下的问题直接衡量肿瘤抑制。”

在该小鼠模型中,Delaney和Stupack执行了在患者中发现的相同的部分缺失,该患者是哺乳动物的两个BECN1等位基因之一。德莱尼说,结果是立竿见影的。这项研究中首次被BECN1抑制的小鼠在3个月大时患有较大的肿瘤。他说:“使用该模型的肿瘤通常要等4至6个月才能形成。我们知道我们马上就发现了一些东西。”

然后,多年的研究进入了研究为什么BECN1单等位基因缺失可以起到抑癌作用的研究。由15名研究人员组成的团队使用实验室内的小鼠肿瘤和人类卵巢癌细胞,测试了多种表型,以确定自噬基因缺失为何导致癌症。

作者怀疑细胞代谢是该循环途径中断后最强的作用之一。对具有减少的自噬基因的人卵巢癌细胞进行了超高效液相色谱质谱代谢组学。令人惊讶的是,新陈代谢几乎没有改变。相反,卵巢癌细胞似乎删除了BECN1,以增加肿瘤的进化能力。

“由于癌症能够响应治疗而进化,因此它一直很难与之抗争。很明显,去除这些基因可以提高遗传进化的速度。更糟糕的是,其中许多变化都是随机的,使癌症有可能进化许多不同类型的抵抗,”德莱尼说。

他说,尽管自噬基因的这种抑癌作用令人恐惧,但考虑到有多少患者失去了任一自噬基因的等位基因,肿瘤对低自噬的依赖实际上可以使下一代卵巢癌治疗成为可能。

Stupack同意了。“我们很长一段时间以来就知道,自噬在卵巢癌中是非常不同的。输卵管和卵巢上的正常细胞表达高水平的自噬蛋白。然而,在单个肿瘤中发现了数十种自噬基因被删除。这种缺乏表达的表达有助于肿瘤的形成,但也可能使新药难以靶向。” Stupack说。

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