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巴塞罗那IRB的研究人员研究了蛋白质降解的改变如何促进肿瘤的发展

为了了解癌症的分子基础,必须确定导致这种疾病发生和扩散的遗传改变,并确定健康细胞恶变的机制。

在过去的二十年中,各种研究已经确定了一些遗传改变,这些改变可以破坏蛋白质的降解并在肿瘤发生中发挥关键作用。具有这类缺陷的癌细胞会积累某些致癌蛋白,从而导致细胞行为异常。然而,这种失调的蛋白质降解促进癌症发展的程度尚不清楚。

由科学家Abel DavidGonzález-Pérez和NúriaLópez-Bigas(后者是ICREA的后任研究员,生物医学基因组学实验室负责人和庞培法布拉大学副教授)领导的生物医学研究所(IRB Barcelona)团队蛋白质降解系统的某些改变如何在肿瘤发展中发挥关键作用。该研究已发表在“自然癌症”杂志上。

研究小组使用数百种蛋白质鉴定了特定的降解序列,即识别出的精确片段,并触发了泛素标记以进行后续降解。在此第一阶段,研究人员开发了一种机器学习模型,该模型可根据其生化特性识别这些识别序列。

为了验证在这些蛋白质中鉴定出的识别序列,科学家检查了在来自患者的7,000多个肿瘤样品和900个癌细胞系中观察到的突变。该研究的作者证明,蛋白质识别区域中的大多数突变均会触发其稳定。这些数据使他们能够验证预测模型并确定相当数量的这些新预测可能确实起作用。

González-Pérez研究的共同负责人解释说:“在研究过程中,我们已经发现了数百种可能的泛素标记蛋白质识别序列,这些序列构成了进行实验验证的可靠候选者。”

为了确定哪些识别的识别序列被肿瘤用于逃避致癌蛋白的降解,研究小组随后分析了7,000个肿瘤样品和900个癌细胞系中存在的基因突变。

该研究得出的结论是,癌蛋白(包括以前未报道的一些蛋白)中发生了由肿瘤引起的大量突变(大约十分之一),这些突变利用这种机制逃避了降解。

基于他们的发现,研究人员提出了一种潜在的新的临床方法来应对癌症,即抑制表现出有缺陷的降解的癌蛋白。

“这一想法包括使用批准的药物抑制由于泛素介导的降解机制受损而在细胞中过度表达的癌蛋白。这种模型将使更广泛的患者受益于目前已批准用于临床的疗法或这项研究的第一作者,IRB巴塞罗那研究人员FranciscoMartínez-Jiménez说。

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