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G蛋白偶联受体或GPCR是整合到细胞膜中的分子机器

MIPT衰老和与年龄有关的疾病的分子机制中心的研究团队与来自美国,加拿大,法国和德国的同事合作,确定了CysLT1受体的空间结构。该论文发表在《科学进展》上。

G蛋白偶联受体或GPCR是整合到细胞膜中的分子机器。这些受体在外部拾取特定的信号,并将其传输到细胞中。信号来自各种来源,包括光子,脂肪分子,小蛋白质和DNA片段的光子。GPCR可以触发细胞中的各种事件,例如分裂,迁移甚至死亡。

GPCR介导的细胞“通讯”对于生物体的功能至关重要。难怪这些受体以某种方式参与了人体的所有过程。它们也是现有药物约40%的目标。因此,对于结构生物学家来说,通过开发具有更多特异性和更少副作用的新药物,了解这些生物机器的功能机制并找到一种影响它们的方法是很有趣的。

结构生物学是物理学和生物学界的一个交叉学科领域,致力于研究生物大分子(例如蛋白质)的3D排列。结构研究涉及基因工程,人工蛋白质生产,纯化和结晶。一旦获得了蛋白质晶体,物理学便应运而生:研究人员将蛋白质晶体暴露于强大的X射线下以产生衍射图样。可以对所得数据进行数学处理,以恢复特定蛋白质分子的详细3D原子结构,精度可达几埃。

结构研究依赖于强大的X射线源。这些通常有两种:同步加速器和最近开发的自由电子激光器。在这两种情况下,电子都被加速到接近光速。然后,它们被迫改变其速度或运动方向,从而导致X射线发射。在同步加速器中,电子沿着弯曲的几乎圆形的轨迹运动。在自由电子激光器中,它们穿过两排交替的相反方向的磁体之间的通道,该磁体被称为波荡器。

自1970年代以来,结构生物学家一直使用同步加速器,但自由电子激光是蛋白质晶体学工具包中相对较新的功能。它们于2010年初引入,可产生非常强大的辐射,并能对微小的1微米晶体进行X射线衍射分析。这种新仪器已经带来了数百种结构的发现。

MIPT的研究人员研究了称为CysLT1的GPCR的结构。它参与炎症过程,并在包括哮喘在内的过敏性疾病中起重要作用,哮喘影响全球约10%的人口。生物物理学家团队获得了含有扎鲁司特和普仑司特分子的受体的详细3D结构(图1)。这是哮喘,过敏性鼻炎和荨麻疹患者的两种处方药。

虽然在研究中生长了相对较大的0.3毫米含普仑司特的晶体,但含扎鲁司特的晶体仅达到了几微米的大小。以前的样品在法国格勒诺布尔的ESRF同步加速器上进行了研究。使用斯坦福大学(Stanford University)经营的直线加速器相干光源(Linac Coherent Light Source)(一种自由电子激光器)对后者进行了检查。来自加拿大的研究人员的同事帮助探索了通过CysLT1进行信号传输的机制。

该研究的合著者,MIPT G蛋白偶联受体结构生物学实验室的Aleksandra Luginina说:“这些无疑是独特的结构,我们已经非常喜欢它们。”“ CysLT1受体的运作机制更新了我们如何观察GPCR蛋白亚组的功能。此外,通过确定扎鲁司特和普鲁司特分子的结合位点,我们为改善哮喘药物奠定了基础-提高它们的效率并减少副作用。 ”

GPCR是众所周知的结构研究难题。全球只有少数实验室设法完成了此类研究项目。MIPT团队很高兴研究所实验室现在就在其中。

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