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基因编辑使研究人员能够纠正DMD模型中肌肉干细胞的突变

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种罕见但具有破坏性的遗传性疾病,可导致肌肉损失和身体损伤。密苏里大学医学院的研究人员在一项小鼠研究中表明,强大的基因编辑技术(称为CRISPR)可以为终生纠正导致这种疾病的基因突变提供手段。

患有DMD的儿童具有基因突变,其中断了称为肌营养不良蛋白的蛋白质的产生。没有肌营养不良蛋白,肌肉细胞变弱,最终死亡。许多孩子失去了行走的能力,呼吸和心脏功能所必需的肌肉最终停止工作。

“研究表明,CRISPR可用于编辑导致动物模型中肌肉细胞早期死亡的突变,”Dongsheng Duan博士说,Margaret Proctor Mulligan分子微生物学和免疫学系医学研究教授MU医学院和该研究的资深作者。“但是,由于这些基因编辑的肌肉细胞会随着时间的推移而磨损,因此有一个主要的复发问题。如果我们可以纠正肌肉干细胞中的突变,那么从编辑过的干细胞中再生的细胞将不再携带突变。用CRISPR处理肌肉干细胞可以导致再生肌细胞中肌营养不良蛋白的持续表达。“

Duan与国立推进转化科学中心,约翰霍普金斯大学医学院和杜克大学的其他MU同事和研究人员合作,探讨了是否可以有效地编辑来自小鼠的肌肉干细胞。研究人员首先通过AAV9向正常小鼠肌肉提供了基因编辑工具,这种病毒最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗脊髓性肌萎缩症。

“我们将AAV9处理的肌肉移植到免疫缺陷的小鼠体内,”Duan实验室的MD-PhD项目学生,该论文的第一作者Michael Nance说。“移植的肌肉首先死亡,然后从干细胞中再生。如果干细胞成功编辑,再生的肌肉细胞也应携带编辑的基因。”

研究人员的推理是正确的,因为他们在再生肌肉中发现了大量的编辑细胞。然后,他们测试了DMD小鼠模型中的肌肉干细胞是否可以用CRISPR编辑。与他们在正常肌肉中发现的相似,患病肌肉中的干细胞也被编辑。从这些编辑的细胞再生的细胞成功地产生肌营养不良蛋白。

“这一发现表明,CRISPR基因编辑可能为终生纠正DMD和其他可能的肌肉疾病中的基因突变提供了一种方法,”Duan说。“我们的研究表明,CRISPR可用于有效编辑负责肌肉再生的干细胞。治疗负责维持肌肉生长的干细胞的能力可能为一次性治疗铺平了道路,可以提供基因编辑细胞贯穿患者的生命。“

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