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组织模型揭示了阿尔茨海默氏症中血脑屏障的作用

β-淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病患者大脑中形成的蛋白质聚集体,会破坏许多脑功能,并可以杀死神经元。它们还可以破坏血脑屏障 - 通常紧密的边界,防止血液中的有害分子进入大脑。

麻省理工学院的工程师现在开发了一种组织模型,模仿β-淀粉样蛋白对血脑屏障的影响,并用它来证明这种损伤可以导致凝血酶等分子,这种分子通常在血液中发现,进入大脑和对阿尔茨海默氏症的神经元造成额外的伤害。

“我们能够在这个模型中清楚地表明阿尔茨海默氏病细胞分泌的β淀粉样蛋白β实际上会损害屏障功能,一旦受损,就会分泌到脑组织中,这些因素会对神经元健康产生不利影响,”麻省理工学院机械与生物工程系Cecil和Ida Green杰出教授Roger Kamm。

研究人员还利用组织模型显示,恢复血脑屏障的药物可以减缓阿尔茨海默氏症神经元中的细胞死亡。

哈佛医学院和马萨诸塞州综合医院神经病学教授Kamm和Rudolph Tanzi是该研究的高级作者,该研究发表在“高级科学”杂志上。麻省理工学院博士后Yoojin Shin是该论文的第一作者。

障碍分解

构成血脑屏障的血管细胞具有许多特殊的蛋白质,可帮助它们形成紧密连接 - 细胞结构充当细胞之间的强密封。

阿尔茨海默病患者经常受到β-淀粉样蛋白引起的脑血管损伤,这种效应称为脑淀粉样血管病(CAA)。据信这种损伤使有害分子更容易进入大脑。Kamm决定通过在微流控芯片上模拟脑和血管组织来研究这种现象及其在阿尔茨海默氏症中的作用。

“我们从一开始就试图做的是生成一个模型,我们可以用来了解阿尔茨海默病神经元和脑血管系统之间的相互作用,”Kamm说。“鉴于在开发有效对抗阿尔茨海默氏症的治疗方法方面取得的成功很少,过去几年来CAA的关注度越来越高。”

他的实验室几年前开始研究这个项目,还有MGH的研究人员,他们设计了神经元来产生大量的β-淀粉样蛋白,就像阿尔茨海默病患者的脑细胞一样。

在Shin的带领下,研究人员设计了一种在微流体通道中生长这些细胞的方法,在这种通道中它们可以产生和分泌β-淀粉样蛋白。在同一芯片上,在平行通道中,研究人员培养了脑内皮细胞,这是形成血脑屏障的细胞。当每种组织类型发展时,空的通道将两个通道分开。

细胞生长10天后,研究人员将胶原蛋白添加到分离两种组织类型的中央通道,使分子从一个通道扩散到另一个通道。他们发现,在三到六天内,神经元分泌的β-淀粉样蛋白开始在内皮组织中积聚,导致细胞变得渗漏。这些细胞还表现出形成紧密连接的蛋白质的减少,以及分解通常包围和支持血管的细胞外基质的酶的增加。

由于血脑屏障的这种破坏,凝血酶能够从流过泄漏血管的血液进入阿尔茨海默氏神经元。过量的凝血酶会损害神经元并导致细胞死亡。

“我们能够在细胞类型之间展示这种双向信号,并真正巩固以前在动物实验中看到过的东西,但是在我们可以用更多细节和更高保真度控制的模型系统中重现它们,”Kamm说。

堵塞泄漏

研究人员随后决定测试两种药物,这些药物之前已被证明可以在更简单的内皮组织模型中巩固血脑屏障。这两种药物均经FDA批准用于治疗其他疾病。研究人员发现其中一种药物etodolac效果非常好,而另一种药物倍氯米松对其组织模型的渗漏几乎没有影响。

在用乙哚乙酸治疗的组织中,血脑屏障变得更紧,神经元的存活率得到改善。麻省理工学院和MGH团队正在与药物研发联盟合作,寻找可能能够恢复阿尔茨海默病患者血脑屏障的其他药物。

“我们开始使用这个平台来筛选那些来自非常简单的单细胞筛选的药物,我们现在需要在更复杂的系统中进行验证,”Kamm说。“这种方法可以提供一种新的潜在形式的阿尔茨海默氏症治疗方法,特别是考虑到很少有治疗方法被证明是有效的。”

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