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确定了细胞死亡代码

后者虽然更加引人注目,但在机械上也更加神秘。现在,斯坦福大学医学院的科学家已经确定了他们所认为的分子“代码”,它释放了这种更为暴力的细胞死亡种类。

这种特殊形式的细胞自杀被称为坏死性细胞凋亡,它通常是由某种感染或致病性入侵者引起的。“Necroptosis有点像细胞'为团队服用一个'的版本,”微生物学和免疫学助理教授Jan Carette博士说。“当细胞死亡时,它会释放其内容,包括一个让其他细胞知道存在问题的损伤信号。”

从这个角度来看,坏死性凋亡看起来几乎是无私的,但这个过程也是自身免疫性疾病的关键因素;它甚至与癌症的传播有关。

在一项新的研究中,Carette和他的合作者发现了坏死性凋亡的最后一步,这是整个过程所依赖的关键。他们将其称为“死亡代码”。

他们的工作于6月7日在线发表在“分子细胞”上,不仅清除了这种细胞死亡过程中发生的事情,而且还开启了针对坏死性细胞病的潜在新疗法的大门。关键作用,如炎症性肠病和多发性硬化症。Carette是资深作者,博士后学者Cole Dovey博士是第一作者。

启动爆炸

当细胞的健康受到入侵者(如病毒)的威胁时,一系列分子开关和触发器会使细胞因坏死作用而死亡。直到最近,科学家才认为他们已经追溯到最后一步。但事实证明,如果没有一种称为肌醇六磷酸酯或IP6的特殊分子,整个链条都是无效的,这是一种被称为肌醇磷酸盐的更大分子集合的一部分。Carette将IP6比作访问代码;只有在这种情况下,当代码被打入时,它不是安全的或手机解锁:它是细胞死亡。具体而言,Carette绰号为“刽子手蛋白”的一种名为MLKL的蛋白质被解锁。

“这是一个很大的惊喜。我们不知道杀手蛋白需要代码,现在我们发现它确实如此,“多维说。“它由代码检查,并由代码发布。因此,只有当代码正确时,杀手才能激活,在准备破裂细胞时,在细胞膜上穿孔。“

MLKL位于细胞内,这似乎是进化的一个错误;为什么在生命的内部密室中种植爆炸物?但MLKL受到严格监管,它需要多个绿灯才能清除粉碎状态。即使所有其他蛋白质和信号分子都准备用于破坏MLKL,IP6也有最终决定权。如果IP6不结合,MLKL仍然是无害的,就像漂浮在细胞内的棉球一样。

当它不杀死细胞时,MLKL作为多个单元存在,彼此分开。但是当IP6与这些单位中的一个结合时,蛋白质会聚集成一个功能性复合物。只有这样,作为一个整体,MLKL才是一个成熟的杀手。这就像手榴弹分成了它的组成部分。它们都不是自己的功能。但是把它放在一起,这个小炸弹已准备好造成伤害。

“我们已经意识到,在细胞爆炸后,有这些'警报'分子可以提醒免疫系统,”Dovey说。“当细胞释放其内容物时,其他细胞会接收这些警示分子,并且可以支持防御或自己准备坏死作用。”

筛选死神

为了更好地了解坏死性病的发生,Carette和Dovey进行了一个无偏见的遗传筛选,他们在整个基因组中搜索了似乎对通路末端特别关键的基因,他们知道MLKL采取了行动。在IP6发现之前,众所周知,复杂的通路会对MLKL产生影响。但只有通过这个特殊的遗传筛选,他们才能在这个最终阶段系统地测试每个基因的功能,他们能够看到IP6是坏死性凋亡的关键。

“遗传屏幕非常有趣,因为你永远不会知道你会得到什么,”Carette说。“我们感到非常兴奋,我们已经能够确定IP6。”

他们的筛选显示IP6以特别高的特异性结合。其他类似形式的肌醇磷酸盐,例如IP3,没有通过集合,并且当与MLKL结合时没有效果。这给Carette一个有趣的想法。对于诸如肠易激综合症的病症,其中错误的坏死性凋亡有助于疾病的严重性,期望在这些条件下使IP6不能结合。也许阻断结合位点,

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