生物科学门户网站
BIO1000.COM

淋巴瘤患者可能对特定疗法产生抗药性

TAMPA,佛罗里达州和波士顿 - 随着每年更多针对癌症的靶向治疗被批准,对这些药物的耐药性的发展越来越受到关注。

人们常常认为耐药性是由于其他遗传改变的存在或发展所致;然而,现在很清楚,阻力机制更复杂。来自Moffitt癌症中心和Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现了Venetoclax®的抗药性机制,也称为ABT-199,一种常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病的BCL-2靶向药物。他们在“癌细胞”杂志上发表的研究结果也提出了一种可能的共同治疗策略来克服这种阻力。

BCL-2是一种促进细胞存活的蛋白质,并且在许多恶性肿瘤中高度失调。用Venetoclax治疗可以克服这种放松管制。然而,许多最初对该药物有反应的患者最终会产生耐药性和肿瘤复发。由Jianguo Tao,MD,Ph.D和Jun Qi博士领导的研究小组想要确定BCL2抑制剂在B细胞淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤(MCL)和双重打击)中的耐药性如何发展淋巴瘤(DHL),以找到克服和预防其发生的策略。

他们创建了对Venetoclax具有抗性的模型细胞系,并将这些细胞与保持药物敏感性的亲代细胞系进行了比较。科学家发现ABT-199抗性依赖于基因突变和非突变变化。许多血液系统恶性肿瘤患者的18号染色体部分扩增。研究人员发现,在ABT-199治疗期间,罕见的细胞亚群失去了这种基因扩增,并且可以通过药物治疗存活。有趣的是,18号染色体区域含有BCL-2基因,它是ABT-199的靶标。18号染色体上ABT-199靶标和其他细胞死亡调节因子的丧失有助于这些细胞群的存活,最终可以发展成耐药细胞。

研究人员还证明,抗性细胞发生了涉及转录重编程的非突变变化。“某些被称为超级增强子的DNA区域在抗性细胞中被激活或失活,导致下游蛋白质表达下降或增加,最终促进细胞存活。该研究首次统一了遗传改变和非遗传适应性反应是抗药性进展为治疗的驱动力,“莫菲特癌症中心检验医学和血液病理学系高级成员陶说。

转录重编程依赖于称为CDK7的蛋白质。这些观察结果表明,靶向CDK7可能是预防Venetoclax抗性的有效策略。研究人员对一组小分子抑制剂进行了化学筛选,进一步证实了这一假设,表明用ABT-199和CDK7靶向抑制剂THZ1联合治疗可以阻止MCL和DHL模型中ABT-199耐药的出现和维持。患者样本评估进一步证明了本研究的临床意义,可以揭示未来患者护理中的耐药机制。

“将CDK7与ABT-199联合使用是引发其他难治性淋巴瘤肿瘤消退的有吸引力的手段,这种组合策略可应用于广泛的血液系统恶性肿瘤,”齐医师助理教授说。癌症生物学Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。