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天下谁与付吴钩?遍示群雄束手,就是肝癌药物市场窘境

酒肉穿肠过,肝癌身上留。全球每年新发肝癌患者约85.4万,中国占据了50%以上,达46.6万。他们中仅有10%的人能活过5年,更让人触目惊心的是每年肝癌死亡人数高达42.2万例。

研究发现肝癌发病主要有两个原因:饮食习惯和病毒细菌感染!

肝炎病毒感染是导致肝癌的最重要因素,主要是乙肝病毒(HBV),其次是丙肝病毒。在丙肝能够治愈的现在,治疗手段有限的乙肝便显得相形见绌。而中国最主要的就是乙肝感染,丙肝比例相对较少。

饮食因素中第一就是酒,过多的酒精摄入积年累月之下,会诱发肝纤维化和肝硬化,进而转为肝癌。在酒桌文化盛行的中国,肝癌成为了中年男性心中难以名状的痛,仅次于肺癌和胃癌。

肝癌的发病是循序渐进的过程,随着肝损伤的加重,肝炎演变成肝硬化最后导致了肝癌,中间发病过程很多情况是可逆的。

肝癌药物治疗

在肝癌治疗中,由于肝代谢排毒功能障碍的影响,毒副作用也更为明显,整体化疗效果并不理想,官方指南推荐用奥沙利铂的FOLFOX4化疗方案治疗肝癌,延长的寿命不到2个月,因此靶向治疗和免疫治疗被大家寄予了厚望。

在大规模基因测序过程中,科学家发现肝癌多和TERT promoter和CTNNB1突变有关。而针对于TERT promoter和CTNNB1的靶向药物进展缓慢,肝癌的靶向治疗领域青黄不接,在前十年并不像非小细胞肺癌取得较大的突破,仅在2005年上市了多靶点激酶抑制剂索拉非尼。

和那些特异性针对单个基因突变的抑制剂不同,索拉非尼属于泛靶点激酶抑制剂,作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多个靶点,通过阻断肿瘤新生血管的生存,相当于阻断了肿瘤的“粮草供应”。好处在于起效快、不容易存在耐药的问题,不过同时毒副作用也更为强烈。

尽管索拉非尼作为首个晚期肝癌靶向药物,跻身临床的标准一线治疗方法,但其延长的生存期还不到3个月,而且只能用于肝功能正常的患者。而与之对应的是,2006年-2017年十余年时间里,肝癌靶向治疗进入了停滞阶段,无数的临床试验折戟沉沙。

天下谁与付吴钩?遍示群雄束手,而这恐怕就是肝癌药物市场窘境最好的写照吧。

峰回路转

这个情况直到2017年才有所好转,随着更多靶向药物的获批上市和免疫疗法的突破,肝癌治疗迎来了新的转机。

抗血管生成抑制剂

2017年4月,美国FDA宣布,瑞戈非尼(Regorafenib,拜万戈)正式获批成为经索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受的晚期肝癌患者的二线治疗药物。2017年12月国家食品药品监督管理总局批准瑞戈非尼在国内上市,用于晚期肝癌的二线治疗。

2018年8月17日,美国食品药品监督管理总局(FDA)批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法(3月最早在日本上市)。相比于“老药”-索拉非尼,仑伐替尼除了在总生存期没有差别(13.6个月 VS 12.3个月)外,客观缓解率(40.6% VS 12.4%)和无进展生存期(7.4个月VS 3.7个月)都有了显著提升。通俗点说就是虽然不能延长寿命,但是能够显著改善患者的生存质量。更让人兴奋的是,仑伐替尼对乙肝相关的肝癌疗效更佳,可以显著提高中国患者的生存期,降低50%的死亡率,这对于中国这个乙肝大国无疑是个利好的消息。因此在不到一个月时间内,2018年9月4日,国家药品监督管理局(NMPA)就批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法。

2018年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)已正式受理卡博替尼的补充新药申请(sNDA),治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者,作为索拉菲尼耐药后的二线用药。该申请拟在2019年1月14日前完成审批决定。卡博替尼作为史上针对靶点最多的药物,能够针对于9个靶点,包括MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT,可谓是肿瘤界的“万金油”的存在,最大的优点就是不易耐药、效果显著。

除了上述小分子抗血管抑制剂外,在其他肿瘤领域早早获批的单抗药物近期也表现出巨大的前景,罗氏公司的贝伐珠单抗(VEGFA单抗)和礼来公司的ramucirumab(VEGFR2单抗)在联合PD-(L)1单抗都展现出非常好的势头,目前都处于III期临床试验中,有望在未来两年获批。

免疫疗法

2017年9月,FDA批准了Opdivo(纳武单抗,Nivolumab)用于索拉菲尼耐药后晚期肝癌患者的二线治疗。O药早期的临床数据展现出巨大的潜力:中位总生存期为28.6个月,超过2年。1年生存率为73%,1年半的生存率为57%,有望向肝癌一线用药进军。

2018年6月PD-1抗体Keytruda(K药)的二期临床数据(KEYNOTE-224)在ASCO会议上公布公布了,有效率17%,并且获得了FDA的优先审批资格,获批在即。

PD-L1抗体Tecentriq(T药)联合贝伐珠单抗,一线用于肝癌患者取得了历史性的65%的有效率。目前处于III期临床试验,未来可期。

除了大家耳熟能详的O、K、T三个PD-(L)1单抗外,阿斯利康的Imfinzi(PD-L1单抗)在联合CTLA4单抗和百济神州的PD-1单抗都进入了III期临床试验,临床表现不俗。

风云际会

由于肝癌驱动基因临床进展缓慢,所以靶向药物都是针对于血管生成的抑制剂。17年之前,索拉菲尼一直处于一支独大的局面,整体市场规模8亿美元左右。伴随着更多药物的涌入,包括瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗等,有望在2019年达到顶峰,市场规模大约在12亿美元左右。不过由于近两年PD-(L)1单抗摧枯拉朽的势头和生物类似物、仿制药带来的冲击,整体市场规模会被有所压缩。

免疫单抗通过解除肿瘤对于免疫系统的抑制,达到杀伤肿瘤的目的。它最大的优点就是一旦奏效能够长期存活,能够彻底改变之前抗血管生成药物生存期短的困境。随着O、K、T单抗相继在临床试验表现出巨大的疗效优势后,PD-(L)1单抗也超越抗血管生成药物,成为了未来肝癌市场的主力军。当然它最大的缺点就是响应率低下,因此未来以PD-(L)1单抗为基石的联合用药就成为治疗的趋势。如K药和仑伐替尼,T药和VEGFA单抗,I药联合CTLA-4单抗……

结 语

肝癌药物的发展迥异于肺癌、乳腺癌,在索拉菲尼之后一直处于沉寂状态。直到17年,抗血管生成药物和免疫单抗相继迎来了大爆发,在临床治疗中增添了更多的选择。尤其是O、K、T三个免疫单抗,展现出在其他肿瘤适应症的临床优势,能够延长长期生存率,做到带瘤生存。

不过,肺癌治疗相比于其他肿瘤领域依旧是相对贫瘠,整体生存期只有几个月的提升。因此对于更多的人来说,防患未然才是最好的选择:控制饮酒和饮食,定期检查,做好乙肝疫苗接种工作,在钱所能及的前提下买重大疾病险。在接下来的日子里,静候领域的重大突破。

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