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斯坦福研究人员确定了致命心脏病的可能药物靶点

根据斯坦福大学医学院的一项研究,一项与扩张型心肌病有关的基因突变,即心脏主要泵室的危险扩大,激活了健康成人心脏中通常关闭的生物通路。

研究发现,化学上抑制该途径可以纠正突变对实验室培养皿中患者来源心脏细胞的影响。研究人员用已经获得食品和药物管理局批准的药物完成了这项工作。

该研究结果将于7月17日在线发表在“自然”杂志上,该研究结果表明,现有药物有朝一日可用于治疗扩张型心肌病。更广泛地说,该研究表明患者来源的心脏细胞如何帮助科学家更好地研究心脏和筛选新的候选药物。

该研究的资深作者,斯坦福大学心血管研究所主任,该技术的先驱,Joseph Wu博士,博士说:“使用10毫升血液,我们可以在一个培养皿中制作临床可用量的心脏细胞。”“如果你告诉我你正在为你的心脏服用某种药物 - 比如β受体阻滞剂或他汀类药物 - 我们可以加上它来看看它如何影响你的心脏。这就是这种方法的美妙之处。”

研究人员研究了与扩张型心肌病相关的基因突变患者生长的心肌细胞。具有核纤层突变的心脏细胞(其形成核包膜的一部分)未能正常击败 - 就像患有该疾病的患者一样。科学家发现这种缺陷是血小板衍生生长因子途径激增的结果。该途径在血管形成中是重要的,并且通常仅在心脏首次形成或处于压力下时才激活。用现有的药物抑制剂治疗心脏细胞恢复正常,有节奏的搏动。

不要停止节拍

在扩张型心肌病中,心脏的主要泵腔即左心室扩张得太多,以至于心脏不能再经常搏动。患者出现呼吸急促,胸痛,严重时会出现突然和致命的心脏骤停。每250名美国人中大约有1人患有一种扩张型心肌病,其确切原因尚不清楚,但这些病例中有20%至35%是在家庭中发生的。

以前的研究将股骨头的突变与家族性扩张型心肌病相关联,但这似乎是一种奇怪的联系。Lamin构成核膜的一部分,这种结构将DNA与细胞的其他部分分开,并调节分子进出细胞核的运动 - 这不是调节心脏功能的明显候选者。

“我们感到困惑,”吴医生,医学博士,医学和放射学教授Simon H. Stertzer说。“为什么核膜蛋白的突变不参与心脏的挤压,如肌节蛋白,或心脏的电生理学,如离子通道,会导致扩张型心肌病?”

为了解开这个谜团,研究人员需要研究心肌细胞中的核纤层蛋白突变。从患者的心脏中切除组织样本,这是一种侵入性医疗程序,不是一个好的选择。小鼠组织是另一种可能性,但小鼠的发现并不总是在人类中持续存在。

相反,科学家通过将患者来源的皮肤细胞的时钟转回来制造诱导的多能干细胞来生成心脏细胞,这种干细胞可以成为身体中发现的任何特化细胞。虽然研究人员在研究中使用了皮肤细胞,但吴说同样的技术也可以用10毫升的血液 - 大约两茶匙。

心肌细胞有节奏地生长在盘子里,就像它们在体内一样。但来自家族成员的细胞突变和扩张型心肌病病史明显超出节律并且具有不规则的电活动。可以通过基因编辑技术交换基因的正常拷贝来修复缺陷。将突变引入健康患者的细胞中也会导致这些细胞失去节律。具有核纤层蛋白突变的细胞具有异常的钙水平,这是调节肌肉收缩的关键离子。

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