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如何将DNA细胞外的细胞靶向以防止癌症扩散

无细胞DNA(cfDNA)是在血液中以微量存在的DNA,其已经逃脱了酶的降解。由Ryushin Mizuta教授领导的东京科技大学的科学家们现在已经发现了cfDNA的确切生成方式。他们还谈到了DNase1L3的应用 - 这种酶主要负责产生cfDNA - 作为一种新型分子来预防肿瘤的扩散。Mizuta教授说:“这项研究的结果是迈向令人兴奋的基因组医学新时代的一个重要步骤。”

1994年,在来自癌症患者血液的cfDNA中发现了一种着名的癌症相关基因RAS的突变。这引起了对cfDNA作为肿瘤诊断标志物的潜在用途的兴趣。来自孕妇的胎儿cfDNA已经作为产前筛查的工具而受到欢迎。在这个时代,鉴于基因组学的众多进步,使用cfDNA的遗传分析可以彻底改变精准医学或“基因组医学”的时代。这基本上意味着可以根据一个人的基因构成定制药物。

然而,到目前为止,究竟是什么产生了cfDNA是一个没有答案的问题。它是来源于在体内经历程序性死亡的细胞(细胞凋亡)还是来自因受伤或炎症死亡的细胞(坏死)?什么是DNA降解酶(称为“核酸内切酶”)?是否有更多的cfDNA符合眼睛?由东京理科大学生物医学科学研究所的Mizuta教授领导的研究小组现已回答了所有这些问题。

在这项研究之前,这些科学家已经发现了一种核酸内切酶DNase1L3(也称为DNaseγ),并发现它在坏死过程中导致细胞DNA片段化:当细胞膜突然断裂时,血液中的DNase1L3迅速降解细胞DNA成单核小体(DNA包装的基本单位)。他们还发现这种DNase1L3在细胞凋亡过程中扮演半胱氨酸蛋白酶激活的DNA酶(CAD;细胞凋亡中的主要降解酶)的第二小提琴:CAD降解最初的完全包装的DNA,称为“染色质”,凋亡细胞被专门的“进食”清除。免疫系统中的细胞,称为巨噬细胞。然而,当一些细胞逃离这个清除过程时,它们会流入血液并经历“继发性”坏死,

现在,在这项特殊研究中,研究人员使用遗传操作的小鼠作为研究模型来确定负责产生cfDNA的酶。它们在正常小鼠,缺乏CAD的小鼠,缺乏DNase1L3的小鼠和CAD + DNase1L3-双缺陷小鼠中诱导细胞凋亡和坏死。通过一项名为电泳的技术,科学家观察到,DNase1L3缺陷小鼠的血液中cfDNA浓度低于CAD缺陷小鼠和正常小鼠血液中的细胞凋亡和坏死诱导组。有趣的是,来自CAD + DNase1L3双缺陷小鼠的血液根本没有显示任何cfDNA痕迹。科学家因此得出结论,在凋亡过程中,DNase1L3作为CAD的“备用”酶在将浓缩染色质降解为片段(单个核小体)中是至关重要的,从而产生cfDNA。在坏死中,DNaseIL3对于产生cfDNA是绝对必要的。

研究人员还检测了血液中DNase1L3和DNase1(另一种DNA降解酶)的活性,发现细胞凋亡和坏死增加了DNase1L3和DNase1的活性。然而,即使在CAD + DNase1L3-双缺陷小鼠中未观察到cfDNA,也观察到DNase1活性。这证明DNase1对于cfDNA的产生不是必需的。

然后研究人员对DNase1L3的生理/医学重要性进行了阐述。Mizuta教授说:“因为这种酶主要由巨噬细胞产生,所以DNase1L3活性与炎症之间可能存在相关性。”

在感染或损伤后,一组称为中性粒细胞的特化免疫细胞释放出染色质的小粘性纤维,这是未降解的死细胞DNA。这些纤维被称为中性粒细胞胞外陷阱(NETs)。虽然NET可以阻止有害细菌在血液中扩散,但NET释放有时会变得不受控制;这可能导致凝血或栓塞(凝块在血管内的滞留),这是一种潜在的致命疾病。Mizuta教授指出,DNase1L3可将NETs降解为cfDNA,因此可用于治疗NETs引起的血栓形成。

NET也被称为肿瘤的“播种土壤”。血液中释放的肿瘤细胞可能会锁住NETs并在其上生长并扩散到其他器官。为此,Mizuta教授说:“因为DNase1L3降解NETs并产生cfDNA,我们推测DNase1L3治疗也可能有助于预防肿瘤转移。我们现在正在进行实验来测试这种推测。”

那就是说,对无细胞DNA的更多研究能让人类的生命无癌吗?只有时间会给出答案...

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