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支链氨基酸的代谢重编程促进肺癌的耐药性

尽管近年来分子靶向治疗取得了显着成功,但耐药性的迅速增加是有效治疗肺癌的主要障碍。

肺癌细胞如何适应靶向治疗?这种适应行为的分子基础是什么?这种适应性反应可以被癌细胞记忆吗?如果是这样,它可以遗传吗?这些问题的答案将提供对分子靶向治疗期间耐药性进化过程的更深入理解。

在Cell Reports上发表的一项研究中,由中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的JI Hongbin博士领导的研究小组,同济大学医学院附属上海市肺科医院周才存博士和博士北京大学生命科学学院的李成揭示了表观遗传调控介导的代谢重编程在肺癌抗分子靶向治疗能力中的重要作用。

研究人员发现,低剂量靶向药物预处理允许表皮生长因子受体(EGFR) - 突变肺癌细胞适应随后的高剂量药物治疗,从而表现出短暂的耐药状态。他们还发现,低剂量药物的持续刺激加强了这种适应性反应,并最终促进了耐药性的发展。

这种适应性行为不仅发生在EGFR突变型肺癌中,还发生在ALK重排的肺癌中,因此表明这种现象不限于一种肺癌类型。

此外,研究人员揭示了这种适应性反应的分子基础,其涉及表观遗传调控介导的代谢重编程。在肺癌细胞适应药物治疗期间,细胞内组蛋白H3K9甲基化水平降低,从而上调支链氨基酸氨基转移酶1(BCAT1)。在这个过程中,BCAT1产生更多的谷胱甘肽,从而有效地消除了由靶向治疗引起的有害氧化应激并最终导致耐药性。

毫不奇怪,临床数据的相关性分析显示,肿瘤中BCAT1的高表达与对药物治疗的不利治疗反应相关,并预测患者预后不良。

然而,使用临床前小鼠模型,研究人员证明,靶向治疗与活性氧(ROS)诱导药物的组合可以有效地克服肺癌耐药性,提出了治疗这种耐药性的潜在治疗策略。

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