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我国同济大学研究团队证实cGAS抑制小鼠和人类模型中的同源重组

2012年蛋白环GMP-AMP合酶(cyclic GMP–AMP synthase, cGAS)的发现引发了科学探究的风暴,迄今为止,科学家们已针对它发表了500多份研究出版物。在正常条件下,DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段最终逃离细胞核并进入细胞质中时,这通常表明存在着一些不祥之兆,比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。在所有哺乳动物中,cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。这些错误定位的DNA先以染色体的形式进行自身封装而在细胞质中形成“微核(micronuclei)”。然而,微核最终趋于破裂,将裸露的DNA释放到细胞质中。

cGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下,它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面,它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作cGAMP的第二种信使,从而引发一种分子链反应,结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时,细胞要么得到修复,要么因损坏到无法修复的地步,它就会自我破坏。细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。

几个月前,Wen Zhou等人发现在人类和小鼠cGAS中存在差异的116个氨基酸中,仅两个氨基酸导致人cGAS的功能变化(Cell, 12 July 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.026)。确实,人cGAS能够高精度地识别长片段DNA,但它会忽略了短片段DNA。相反,小鼠cGAS不能区分长片段DNA和短片段DNA。

图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0629-6。

通过同源重组准确地修复DNA双链断裂能够操持基因组完整性并抑制肿瘤发生。cGAS是一种细胞质DNA传感器,通过启动STING-IRF3-I型IFN信号级联传递激活先天性免疫反应。通过cGAS识别破裂的微核(micronuclei)将基因组不稳定性与先天性免疫反应联系在一起,但是cGAS在DNA修复中的潜在作用仍然是未知的。

在一项新的研究中,我国同济大学医学院、同济大学附属肺科医院戈宝学(Baoxue Ge)教授研究团队,同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属第一妇婴保健院毛志勇(Zhiyong Mao)教授研究团队证实cGAS抑制小鼠和人类模型中的同源重组。相关研究结果于2018年10月24日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis”。

DNA损伤以一种依赖于输入蛋白-α的方式诱导cGAS核转位,即将cGAS从细胞质中运送到细胞核中。cGAS在215位点上的酪氨酸发生磷酸化会促进cGAS停留在细胞质中,其中这种磷酸化是由B淋巴细胞酪氨酸激酶介导的。

在细胞核中,cGAS被招募到DNA双链断裂位点上,并且通过聚腺苷二磷酸核糖(poly(ADP-ribose))与PARP1相互作用。这种相互作用阻碍PARP1-Timeless复合物形成,从而抑制同源重组。

这些研究人员证实在体外和在体内,敲降cGAS(即降低cGAS基因表达)会抑制DNA损伤和阻止肿瘤生长。因此,他们得出结论:细胞核中的cGAS抑制同源重组介导的修复并促进肿瘤生长,因此cGAS代表癌症预防和治疗的一种潜在的靶标。

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